基于真实世界观察参附注射液辅助治疗心力衰竭的临床疗效

高洪阳,赵 阳,盛 松

心力衰竭是我国常见的心血管疾病之一,一项全国流行病学调查显示,我国35岁以上居民心力衰竭患病率为1.3%,现有心力衰竭病人890万例[1-2]。由于心力衰竭具有患病率高、病死率高、再住院率高等特点,已成为影响我国居民健康的重要公共卫生问题[3]。我国心力衰竭以规范化西医治疗为主[4],中医药治疗为辅,参附注射液是其中之一。参附注射液是由红参、附片组成,具有回阳救逆、益气固脱的功效,在临床上广泛用于心力衰竭的辅助治疗[5]。两项Meta分析结果显示,参附注射液联合常规西药治疗安全有效,较常规西药治疗可提高临床有效率,改善脑钠肽(BNP)、N末端B型利钠肽前体(NT-proBNP)、左室射血分数(LVEF)、左室短轴缩短分数(LVFS)和心力衰竭中医临床证候量化评分等,且两组不良反应发生率比较差异无统计学意义[6-7]。对心力衰竭病人,2018年《参附注射液急重症临床应用专家共识》推荐使用参附注射液改善心功能和心力衰竭症状,提高综合治疗有效率,且推荐等级为ⅠA级[8]。目前,关于参附注射液治疗心力衰竭的临床证据均来自随机对照试验(RCT),其在真实世界医疗环境中的疗效有待进一步评价。既往临床研究主要选取临床症状、超声和实验室检查等短期的“软终点”作为结局指标,缺乏随访获得的“硬终点”结局指标,如再入院等,因此,参附注射液能否为心力衰竭人群带来“硬终点”的长期获益有待进一步验证。基于上述理由,本研究采用真实世界研究方法,探索参附注射液对心力衰竭病人的长期硬终点获益,以期提供更多来自真实世界的临床证据。

1 资料与方法

1.1 研究人群与纳入标准

研究数据来自PhysioNet数据库中的一个中国心衰队列(https://physionet.org/content/heart-failure-zigong/1.2/)[9-10]研究。原始队列中回顾性地连续收集了2016年12月—2019年6月在四川省自贡市第四人民医院住院的2 008例心力衰竭住院病人的电子病历。心力衰竭的诊断标准参照2016年欧洲心脏病学会(ESC)心力衰竭诊治指南[11],队列中心力衰竭病人采用国际疾病分类(ICD)-9编码进行识别;心力衰竭类型包括左心衰竭、右心衰竭、全心衰竭、急性心力衰竭和慢性心力衰竭,具体ICD编码详见原文[10]。

1.2 干预措施

根据电子病历中的用药记录分为对照组和试验组。对照组参照2016年欧洲心脏病学会(ESC)指南使用西医规范化心力衰竭治疗,包括利尿药(呋塞米、托拉塞米和螺内酯)、血管扩张药(单硝酸异山梨酯和硝酸甘油)及正性肌力药(去乙酰毛花苷、地高辛、多巴酚丁胺、异丙肾上腺素和米力农);试验组在西医规范化基础上加用参附注射液治疗,原始数据库中未记录药物使用时间、疗程、剂量和溶媒等相关信息[10]。

1.3 基线研究数据采集和研究终点。

纳入的基线人口学和临床资料包括年龄、性别、体质指数(BMI)、入院方式(急诊/非急诊)、体温、脉搏、呼吸、收缩压(SBP)、舒张压(DBP)、纽约心脏病协会(NYHA)心功能分级、Killip心功能分级、心力衰竭类型(左心衰竭、右心衰竭和全心衰竭)、查尔森共病指数(CCI)[12]和Ⅱ型呼吸衰竭(是/否)。同时纳入了入院时实验室检查及心脏超声等8项心力衰竭相关指标,包括肾小球滤过率(GFR)、胱抑素、白细胞计数(WBC)、血红蛋白(Hb)、超敏肌钙蛋白T(hs-TnT)、BNP、清蛋白(ALB)和LVEF,具体信息详见原始数据[10]。本研究的终点是自入院索引日期计算3个月内再入院、6个月内再入院和6个月内急诊科再就诊。

1.4 伦理审查和知情同意

原始数据库的建立和信息采集由自贡市第四人民医院伦理委员会批准(批准号:2020-010)。由于本研究中所有的分析均是匿名进行,因此无需再次知情同意[13-14]。

1.5 数据分析

基线资料正态分布数值变量、偏态分布数值变量和分类变量的组间比较分别采用独立t检验、Mann WhitneyU检验和χ2检验。采用Logistic回归分析参附注射液对3个月内再入院、6个月内再入院和6个月内急诊科再就诊的独立作用大小。本研究遵循STROBE指南列出了未调整、调整Ⅰ、调整Ⅱ和全调整共4套回归结果[16],其中未调整模型中未调整任何混杂因素,调整Ⅰ模型中仅调整了性别和年龄,调整Ⅱ模型在性别和年龄基础上通过效应改变法(CIE)调整了混杂因素[17],全调整模型则调整了全部混杂因素。

为评估观察性研究中非随机化导致的混杂偏倚影响,本研究采用了倾向评分匹配(PSM)。匹配方法为最小邻近法,试验组和对照组按照1∶2进行匹配,卡钳值绝对差值为0.01,匹配两组的所有基线特征[18]。在匹配队列中使用单因素Logistic回归和倾向性评分调整回归进行分析[19],使用逆概率加权(IPTW)和标准化死亡比加权(SMRW)控制混杂。IPTW和SMRW通过倾向性评分加权对每例病人进行加权标准化处理,在标准化后的人群中两组的基线特征分布趋于一致,具有组间可比性。在IPTW中试验组权重=1/PS(PS为接受治疗的概率),对照组权重=1/(1-PS),SMRW中试验组权重=1,对照组权重=PS/(1-PS)。

亚组分析采用分层Logistic模型,调整变量同调整Ⅱ模型,分层变量不参与调整,通过似然比检验方法(LRT)进行组间交互作用检验,分析在分层变量的不同层级水平参附注射液对再入院的效应量是否存在显著差异[20]。

2 结 果

2.1 两组临床资料比较

共纳入2 008例心力衰竭病人,3个月内再入院、6个月内再入院和6个月内急诊科再就诊比例分别为24.80%、38.50%和38.61%;其中对照组1 670例,试验组338例。试验组NYHA心功能Ⅳ级比例、Killip心功能Ⅳ级比例、hs-TnT、BNP和ALB高于对照组,90～110岁比例、SBP、DBP、BMI和LVEF≥45%比例低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05)。详见表1。

2.2 多元回归分析

在未调整和调整Ⅰ模型中,试验组3个月内再入院、6个月内再入院和6个月内急诊科再就诊的OR值均高于对照组。调整Ⅱ模型在性别、年龄基础上根据有向无环图(DAG)和效应改变法(CIE)调整变量,其中3个月内再入院调整变量为年龄、性别、入院方式、SBP、DBP、心力衰竭类型、NYHA心功能分级、Killip心功能分级、LVEF、GFR、BNP和ALB;6个月内再入院调整变量为年龄、性别、SBP、DBP、心力衰竭类型、NYHA心功能分级、Killip心功能分级、GFR和ALB;6个月内急诊科再就诊调整变量为年龄、性别、入院方式、脉搏、SBP、DBP、心力衰竭类型、NYHA心功能分级、Killip心功能分级、CCI、GFR、胱抑素和ALB。在调整Ⅱ模型中两组3个月内再入院、6个月内再入院和6个月内急诊科再就诊效应量比较差异无统计学意义[3个月内再入院OR=1.08,95%CI(0.80,1.45),P=0.633;6个月内再入院OR=1.13,95%CI(0.87,1.48),P=0.370,6个月内急诊科再就诊OR=1.07,95%CI(0.82,1.40),P=0.610]。全调整模型效应量大小和方向与调整Ⅱ模型相近。详见表2。

表2 多元回归分析结果

2.3 PSM后临床资料比较

对照组和试验组按照2∶1匹配,共744例病人,PSM队列中3个月内再入院、6个月内再入院和6个月内急诊科再就诊比例分别为25.81%、40.19%和40.51%。人群中<60岁、60～89岁和90～110岁年龄占比分别为9.14%、56.85%和34.01%,男性占比为42.74%。PSM队列中对照组496例,试验组248例,两组性别、年龄、入院方式、体温、脉搏、呼吸、SBP、DBP、BMI、心力衰竭类型、NYHA心功能分级、Killip心功能分级、CCI、Ⅱ型呼吸衰竭比例、LVEF、GFR、胱抑素、WBC、Hb、hs-TnT、BNP和ALB比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。详见表3。

表3 PSM匹配后临床资料比较

PSM单因素回归、倾向性评分调整回归(CAPS)、IPTW、SMRW共4种分析方法和多元回归模型的结果一致,均显示两组3个月内再入院、6个月内再入院和6个月内急诊科再就诊效应量比较,差异无统计学意义(P>0.05)。详见表4。

表4 PSM相关分析

2.4 亚组分析和交互作用检验

亚组分析中的连续变量中体温(≥37.0 ℃和<37.0 ℃)、脉搏(≥100次/min和<100次/min)、呼吸(≥20次/min和<20次/min)、SBP(≥140 mmHg和<140 mmHg)、DBP(≥90 mmHg和<90 mmHg)、BMI(<18.5 kg/m2,18.5～23.9 kg/m2和≥24.0 kg/m2)、GFR(≥90 mL/min和<90 mL/min)、胱抑素(≥1.09 mg/L和<1.09 mg/L)、WBC(≥10.0×109/L和<10.0×109/L)、Hb(≥90 g/L和<90 g/L),ALB(≥40 g/L和<40 g/L)均按照临床取值范围进行分层;hs-TnT(0.00～0.05 pg/mL和0.06～45.67 pg/mL)和BNP(2.69～749.89 pg/mL和753.03～5 000.00 pg/mL)按照中位数进行分层。

交互作用检验显示,脉搏对参附注射液干预3个月内再入院、6个月内再入院和6个月内急诊科再就诊存在交互作用,LRT的P值分别为0.043、0.020和0.013。WBC对参附注射液干预3个月内再入院存在交互作用,LRT的P值为0.022。hs-TnT对参附注射液干预3个月内再入院、6个月内再入院和6个月内急诊科再就诊存在交互作用,LRT的P值分别为0.002、0.001和0.004。BNP对参附注射液干预3个月内再入院和6个月内急诊科再就诊存在交互作用,LRT的P值分别为0.022和0.030。详见图1。

图1 亚组分析和交互作用检验森林图

3 讨 论

本研究探讨了真实世界中参附注射液辅助治疗对心力衰竭人群长期随访的“硬终点”干预效果,多元回归调整Ⅱ模型显示在总体人群中参附注射液辅助治疗未显著减少心力衰竭病人的3个月内再入院、6个月内再入院和6个月内急诊科再就诊。PSM单因素回归、CAPS、IPTW和SMRW显示在考虑非随机化导致的混杂偏倚影响后,参附注射液辅助治疗亦未显著减少心力衰竭病人的3个月内再入院、6个月内再入院和6个月内急诊科再就诊。因此,基于本研究结果,既往研究中参附注射液联合常规西药治疗可改善短期临床症状、实验室指标等软终点[6-7],但在总体人群中并不能转化为长期的硬终点获益,如减少再入院等。

本研究亚组分析结果显示,脉搏、hs-TnT、WBC、BNP与参附注射液对心力衰竭再入院存在交互作用,脉搏、WBC、hs-TnT和BNP可能影响参附注射液在减少心力衰竭病人再入院方面的获益,与亚组中的其他层级相比,脉搏升高(≥100次/min)、WBC升高(≥10.0×109/L)、高hs-TnT(0.06～45.67 pg/mL)和高BNP(753.03～5 000.00 pg/mL)亚组中心力衰竭病人再入院显著减少。脉搏、WBC、hs-TnT和BNP升高通常预示心力衰竭病情严重,提示参附注射液的应用人群应为心力衰竭重症病人,脉搏升高、WBC升高、高hs-TnT和高BNP可能是参附注射液治疗心力衰竭的优势人群。虽然脉搏升高、WBC升高、高hs-TnT和高BNP亚组层级中再入院减少差异无统计学意义(P>0.05),但观察到OR值的95%CI多数为0～1,且OR值的95%CI范围较宽,因此推断未达到统计学差异的原因可能是分层后样本量不足所致。同时本研究结果显示,部分低hs-TnT和低BNP亚组层级中OR>1且P>0.05,提示参附注射液应用于心力衰竭非重症病人可能由于液体入量增加等原因反而加重病情,增加心力衰竭再入院,因此,参附注射液应用于心力衰竭病人中应严格掌握相关适应证,避免参附注射液在临床中过度使用。

本研究存在以下局限性:1)本研究是单中心研究,目前结论外推性有限,今后需要进一步进行多中心研究。2)本研究是基于回顾性数据进行分析,数据记录的完整性、真实性、同质性均不如前瞻性研究可信度高,可能存在暴露怀疑等偏倚,影响结果可靠性,今后仍需进一步开展前瞻性研究提高证据等级。3)数据库中仅记录了住院期间是否使用过参附注射液,而无记录使用时间,因此本研究结果可能存在永恒时间偏倚[21]。4)本研究中多数随访时间存在缺失,因此不能开展生存分析。

综上所述,总体人群中参附注射液辅助治疗未显著减少心力衰竭病人3个月内再入院、6个月内再入院和6个月内急诊科再就诊,脉搏升高、WBC升高、高hs-TnT和高BNP亚组人群中使用参附注射液可能获益,今后需要更多的研究明确参附注射液的硬终点获益和治疗优势人群。