阿立哌唑对孤独症伴精神发育迟滞患儿的影响

李松娜 王悦

（1 河南省洛阳市妇幼保健院 洛阳 471000；2 河南省第二儿童医院儿童康复科 洛阳 471000；3 河南省洛阳市第五人民医院精神十六科 洛阳 471000；4 河南省洛阳市精神卫生中心 洛阳 471000；5 河南科技大学第五附属医院 洛阳 471000）

孤独症也称自闭症，属于广泛性发育障碍，孤独症患儿具有行为重复刻板、漠视情感、语言发育迟滞、拒绝交流、兴趣范围显著局限等特点，对其健康成长存在严重影响[1]。精神发育迟滞常表现为社会适应能力差、智力低下，是孤独症患儿的常见共患病，据统计，超过70%的孤独症患儿存在精神发育迟滞[2]。目前关于孤独症伴精神发育迟滞患儿的治疗仍是临床中的难点。有学者指出胎儿期或出生后早期维生素D 缺乏是导致儿童出现孤独症的重要危险因素[3]，因此维生素D 常被作为治疗孤独症伴精神发育迟滞患儿的基础用药。帕利哌酮属于抗精神病药，该药物在中国和美国均被批准用于治疗青少年精神分裂症，同时也是临床治疗孤独症伴精神发育迟滞的常用药物，但孤独症伴精神发育迟滞患儿通常治疗周期较长，而帕利哌酮长期使用存在较多不良反应，影响治疗效果。阿立哌唑是继帕利哌酮之后，在美国被批准增加青少年精神分裂症为适应证的药物，目前国内已有学者证实阿立哌唑与帕利哌酮可在孤独症的治疗中发挥相当疗效[4]。本研究选取108 例孤独症伴精神发育迟滞患儿的临床资料，分析维生素D 联合阿立哌唑治疗对患儿致炎因子水平、血清催乳素水平、孤独症行为和不良反应的影响。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取洛阳市妇幼保健院2020 年11月至2022 年11 月收治的108 例孤独症伴精神发育迟滞患儿，随机分为对照组和观察组，各54 例。对照组男36例，女18 例；年龄9～16 岁，平均（12.59±2.64）岁；病程10～22 个月，平均（16.35±3.24）个月。观察组男37例，女17 例；年龄9～17 岁，平均（13.05±2.10）岁；病程10～24 个月，平均（17.01±3.55）个月。两组一般资料比较，差异无统计学意义（P＞0.05），具有可比性。本研究获得医院医学伦理委员会批准（伦理审批号：IISC-20200615）。

1.2 入组标准 （1）纳入标准：临床资料完整；符合孤独症诊断标准[5]；符合精神发育迟滞诊断标准[6]；患儿家属同意参与研究并签订知情同意书。（2）排除标准：依从性差；研究期间采用其他治疗方法；对本研究所用药物过敏；合并严重躯体疾病或神经系统疾病；研究期间主动要求退出。

1.3 治疗方法 两组患儿均给予维生素D 滴剂（国药准字H20113033）口服，800 IU/次，1 次/d。在此基础上，对照组联合帕利哌酮缓释片（国药准字HJ20160550）口服治疗，早餐后用温开水送服，初始剂量为3 mg/d，依据疗效和患儿耐受状态增加治疗剂量，2 周内观察患儿无明显不良反应可增加剂量至6 mg/d，最大治疗剂量≤9 mg/d。观察组联合阿立哌唑片（国药准字H20061304）口服治疗，早餐后用温开水送服，初始剂量为5 mg/d，依据疗效和患儿耐受状态增加治疗剂量，2 周内观察患儿无明显不良反应可增加剂量至10 mg/d，最大治疗剂量≤20 mg/d。两组均持续治疗12 周。

1.4 观察指标 （1）致炎因子水平。于治疗前和治疗12 周后，采集两组患儿晨起空腹静脉血，经抗凝、离心等操作后，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清白细胞介素-8（IL-8）、白细胞介素-1β（IL-1β）、γ 干扰素（IFN-γ）、白细胞介素-6（IL-6）水平。（2）孤独症行为。于治疗前和治疗12 周后，采用儿童孤独症评定量表（CARS）、孤独症行为评定量表（ABC）评估两组患儿孤独症行为。CARS 总分60 分，分值越高提示患儿孤独症行为越严重；ABC 总分171分，分值越高提示患儿孤独症行为越严重。（3）临床疗效。于治疗12 周后评估两组临床疗效。显效：CARS、ABC 评分降低幅度≥70%；有效：70%＞CARS、ABC 评分降低幅度≥30%；无效：CARS、ABC 评分降低幅度＜30%。（4）血清催乳素水平。于治疗前和治疗12 周后，采集两组患儿晨间空腹静脉血，经抗凝、离心等处理后，分离血清，采用酶联免疫吸附法检测血清催乳素水平。（5）不良反应。记录两组患儿体质量异常增加（增加幅度≥7%）、头痛、嗜睡、静坐不能等不良反应发生情况。

1.5 统计学方法 采用SPSS23.0 统计学软件分析数据。计数资料用%表示，采用χ2检验；计量资料用（）表示，采用t校验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组致炎因子水平对比 治疗前，两组IL-8、IL-6、IL-1β、IFN-γ 水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组IL-8、IL-1β、IFN-γ 水平均低于治疗前，IL-6 水平均高于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05），但组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表1。

表1 两组致炎因子水平对比（）

表1 两组致炎因子水平对比（）

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2.2 两组孤独症行为评分对比 治疗前，两组CARS、ABC 评分比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，两组CARS、ABC 评分均降低，差异有统计学意义（P＜0.05），但组间差异无统计学意义（P＞0.05）。见表2。

表2 两组孤独症行为评分对比（分，）

表2 两组孤独症行为评分对比（分，）

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2.3 两组临床疗效对比 两组治疗总有效率比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 两组临床疗效对比[例（%）]

2.4 两组血清催乳素水平对比 治疗前，两组血清催乳素水平比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；治疗后，对照组血清催乳素水平升高，差异有统计学意义（P＜0.05）；观察组血清催乳素水平与治疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05），但观察组血清催乳素水平低于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 两组血清催乳素水平对比（μg/L，）

表4 两组血清催乳素水平对比（μg/L，）

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2.5 两组不良反应发生情况对比 对照组发生体质量异常增加8 例、头痛3 例、嗜睡1 例、静坐不能1 例；观察组发生体质量异常增加1 例、头痛2 例、嗜睡2 例、静坐不能1 例；两组头痛、嗜睡、静坐不能发生率对比，差异无统计学意义（P＞0.05）；观察组体质量异常增加发生率低于对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。

3 讨论

目前临床对于孤独症的病因尚未完全明确，现阶段研究表明与孤独症发病有关的因素包括感染、遗传、免疫、孕期理化因子刺激、维生素缺乏等[7]。精神发育迟滞又称精神幼稚症，该疾病是以智力低下、精神发育迟缓为突出表现的一类综合征，是因代谢、遗传、孕期个体发育异常等因素导致的广泛性发育障碍，患儿表现为生长适应困难，常与孤独症同时发生[8]。孤独症伴精神发育迟滞的发病机制涉及多种神经系统疾病，目前临床对于此类患儿并无特效治疗药物，主要通过服用抗精神病药物、补充对应维生素等方式治疗[9]，常规治疗中维生素D 具有降低精神分裂症的效果，被认为能够改善孤独症伴精神发育迟滞患儿临床症状，帕利哌酮属于非典型抗精神病药，进入人体后起效迅速，具有增强认知功能、促进社会功能恢复的作用[10]，对于孤独症伴精神发育迟滞患儿具有一定作用，但长期使用存在较重不良反应。阿立哌唑属于新一代抗精神病药物，进入人体后对多种神经递质的受体亲和性较高，能够发挥调节情绪、改善精神症状的作用[11]。

IL-8、IL-6、IL-1β、IFN-γ 等细胞因子是免疫功能的标志物，具有参与和调节机体炎症的作用，免疫炎症反应在孤独症伴精神发育迟滞的发生发展中具有重要作用，免疫炎症损伤可引发患儿神经退行性病变，加重其精神迟滞症状[12]。本研究结果发现，治疗后，两组IL-8、IL-1β、IFN-γ 水平均降低，IL-6 水平均升高（P＜0.05），但组间差异无统计学意义（P＞0.05），提示阿立哌唑与帕利哌酮对孤独症伴精神发育迟滞患儿致炎因子水平的影响效果相当，均可降低机体炎症水平。由于帕利哌酮与阿立哌唑进入患儿机体后，可对部分神经递质发挥激动或拮抗作用，刺激机体释放抗炎因子、抑制炎症因子合成，同时提高患儿神经元对氧化损伤、炎性损伤的耐受性，从而达到降低炎症水平的效果，减轻促炎因子对患儿神经元的影响，有利于改善患儿临床症状。

孤独症伴精神发育迟滞患儿临床症状较多，包括认知、情感、交流、语言等障碍，可通过对患儿孤独症行为的评估判断患儿恢复状态。本研究结果显示，治疗后，两组CARS、ABC 评分均降低（P＜0.05），但组间差异无统计学意义（P＞0.05），提示阿立哌唑与帕利哌酮联合维生素D 对孤独症伴精神发育迟滞患儿孤独症行为的影响效果相当，均可有效减轻其孤独症行为。冯俊燕等[13]研究证实维生素D 具有促进大脑发育的作用，还能够通过稳定基因、调节神经递质等机制改善患儿语言、情感的表达，减轻孤独症行为。帕利哌酮可通过对患儿中枢多巴胺、5-羟色胺受体发挥拮抗作用，调节机体内单胺类神经递质的合成、分泌和表达，拮抗突触后膜多巴胺D2受体形成，实现对患儿情绪、语言等精神症状的调节[14]。阿立哌唑对患儿机体内5-羟色胺、多巴胺D2等多种受体具有较高亲和性，能够抑制多巴胺D2受体功能亢进造成的神经中枢情绪调节作用紊乱，更有利于控制患儿精神症状[15]，与维生素D 联合应用则能够进一步减轻患儿孤独症行为。

催乳素是一种由垂体前叶腺嗜酸细胞分泌的蛋白质激素，其水平升高可导致患儿体质量异常增加。观察组血清催乳素水平低于对照组，两组患儿头痛、嗜睡、静坐不能等不良反应发生率比较，差异无统计学意义，但观察组体质量异常增加发生率低于对照组，说明使用阿立哌唑能够降低患儿体质量异常增加的发生率。帕利哌酮对患儿机体内多巴胺D2受体阻滞作用较强，会引发高催乳素血症，进而导致患儿体质量异常增加。而阿立哌唑不会对多巴胺D2受体发挥完全阻滞作用，仅在其表达过度时发挥抑制效果，其表达水平较低时转而发挥激动作用，能够避免血清催乳素水平异常升高，从而避免引发体质量异常增加。综上所述，对于孤独症伴精神发育迟滞患儿，帕利哌酮和阿立哌唑均有明显治疗效果，均能够缓解孤独症行为，降低致炎因子水平，其中阿立哌唑能够降低高催乳素血症引发的体质量异常增加发生风险，安全性更佳。本研究不足之处在于，观察指标选取较少，未能从神经传导速度等方面评估两种药物的治疗效果。