联合检测Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 在SCLC 中诊断和疗效评估中的价值*

李筱莉 叶倩 余小龙

（1 福建医科大学肿瘤临床医学院 福州 350014；2 福建省肿瘤医院检验科 福州 350014）

肺癌分为小细胞肺癌（SCLC）和非小细胞肺癌（NSCLC），其中SCLC 占肺癌总量的15%～20%，SCLC 肿瘤侵袭性强、恶性度高、生长迅速、早期易发生转移、预后差，2 年生存率不足5%[1～2]。近年来SCLC 发病率呈现逐渐上升趋势[3]，因此尽早确诊尽早治疗，并对疗效进行动态监测和准确评估预后是SCLC 的诊治重点。目前临床上常用于诊断鉴别SCLC 的肿瘤标记物有胃泌素释放肽前体（Pro-GRP）、神经元特异烯醇化酶（NSE）、细胞角蛋白19 片段抗原（CYFRA2l-1）等，可用于评估SCLC患者治疗疗效监测及预后，降钙素原（PCT）作为用于诊断感染性疾病的指标已在临床上被广泛应用。SCLC 是一种神经内分泌性质的肿瘤，也可在体内产生分泌PCT。最新研究表明，体外培养的SCLC 细胞株可分泌大量PCT[4～5]。本研究探讨单项检测Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 及联合检测在SCLC 中的早期辅助诊断和治疗监测的价值。现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 通过医院病案系统查询并筛选2021 年5 月至2022 年12 月在医院治疗的SCLC患者328 例作为SCLC 研究组，男294 例，女34 例；年龄30～89 岁，平均（67.56±6.54）岁；Ⅰ期20 例，Ⅱ期23 例，Ⅲ期91 例，Ⅳ期194 例。对照组选取同期住院的NSCLC 患者300 例，及同期健康体检的肺良性疾病80 例。NSCLC 对照组肺腺癌221 例，肺鳞癌79 例；男161 例，女139 例；年龄26～84 岁，平均（66.52±7.53）岁。肺良性疾病对照组80 例，男41例，女39 例；年龄43～72 岁，平均（66.39±5.51）岁。三组性别、年龄对比，差异无统计学意义（P＞0.05）。纳入标准：SCLC 及NSCLC 患者均符合临床诊断及明确的病理学或细胞学诊断；患者知晓本研究并签署知情同意书；SCLC 患者采用EP 方案化疗4 个周期及以上，疗效评价根据RECIST 1.1 疗效评价标准分为：CR、PR、SD 和PD[6]。排除标准：复合型肺癌；合并其他肿瘤；存在肺部感染及其他明显感染。本研究经医院医学伦理委员会批准（编号：2018Y2003）。

1.2 研究方法 收集SCLC、NSCLC 患者临床资料及含Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 等血清学肿瘤标志物的检验结果；收集体检者一般资料及肿瘤标志物检验结果。按分组进行统计对比，采用受试者工作特征（ROC） 曲线分析Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 对SCLC 的诊断效能，确定灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值及曲线下面积（AUC）。

1.3 检测仪器与试剂 检测使用罗氏Cobas E602电化学发光仪，血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 的检测试剂盒为罗氏原装进口配套的诊断试剂盒。正常参考值范围：Pro-GRP ＜69.2 pg/ml，NSE ＜16.3 ng/ml，CYFRA21-1 ＜3.3 ng/ml，PCT ＜0.05 ng/ml。

1.4 统计学方法 采用SPSS19.0 统计学分析软件进行数据处理。计数资料以%表示，采用χ2检验；计量资料以（）表示，采用t检验。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT水平比较 SCLC 研究组血清Pro-GRP、NSE、和PCT 水平均显著高于良性疾病对照组和NSCLC 对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）；SCLC 研究组CYFRA21-1 水平低于NSCLC 对照组，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 三组血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比较（）

表1 三组血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比较（）

注：SCLC 研究组与良性疾病对照组比较，*P＜0.05；SCLC 研究组与NSCLC 对照组比较，#P＜0.05。

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2.2 SCLC 患者不同临床分期血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比较 Ⅲ+Ⅳ期SCLC 患者血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平显著高于Ⅰ+Ⅱ期SCLC 患者（P＜0.05）。见表2。

表2 SCLC 患者不同临床分期血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比较（）

表2 SCLC 患者不同临床分期血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比较（）

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2.3 SCLC 患者不同预后组血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比较 CR+PR 组SCLC 患者化疗后血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT水平均显著低于化疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；SD 组SCLC 患者化疗后血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平与化疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；PD 组SCLC 患者化疗后Pro-GRP、NSE 显著高于化疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；PD 组SCLC 患者化疗后CYFRA21-1 和PCT 水平与化疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表3。

表3 SCLC 患者不同预后组血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比较（）

表3 SCLC 患者不同预后组血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平比较（）

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2.4 Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 诊断SCLC的效能 单项检测中Pro-GRP 的AUC 最高；联合检测Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 的灵敏度、特异度、准确度、阳性及阴性预测值高于单项检测。见表4。

表4 Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 诊断SCLC 的效能

3 讨论

由于SCLC 侵袭性较强、分化较低，预后较差，2年生存率不足5%，发病早期就常发生转移，大部分患者初诊确诊时已到中晚期或发生远处转移，错过最佳手术机会，故因尽早确诊尽早治疗，并对疗效进行动态监测和准确评估预后是SCLC 的诊治关键。本研究328 例SCLC 患者中，早期发现的Ⅰ期病例20 例，Ⅱ期23 例，Ⅲ期91 例，Ⅳ期194 例，也进一步证实了这一点。SCLC 患者2 年生存率小于5%，5年生存率为2%～10%，但SCLC 对放化疗的敏感性较高，如能早期发现早期治疗，则其5 年生存率可以提高到20%～25%[7]。因此，尽早明确诊断，制定合理的方案，尽早规范的治疗，能够明显改善SCLC 患者的临床预后。肿瘤标志物已在肺癌早期辅助诊断中有重要的意义，在疗效评估中也发挥重要作用。其结果的异常改变一般早于影像学改变[8～9]。目前临床上常用于鉴别诊断SCLC 的肿瘤标记物有Pro-GRP、NSE、CYFRA2l-1 等，可用于评估SCLC 患者治疗疗效监测及预后[10]。

Pro-GRP 是一种前体物质，主要是由胃肠道分泌的一种胃泌素释放肽。本研究结果显示，Pro-GRP在SCLC 研究组中含量明显高于良性疾病对照组和NSCLC 对照组（P＜0.05），Pro-GRP 的诊断灵敏度和特异度分别为79.70%、83.50%，与周建平、李会萍等[11～12]研究结果接近。NSE 是一种酸性蛋白酶，主要是由神经内分泌细胞及神经元细胞产生，有研究表明NSE 诊断SCLC 也具有较强的特异性和敏感性[13]，本研究中NSE 的诊断灵敏度和特异度分别为78.67%、75.90%。CYFRA21-1 是肿瘤细胞骨架蛋白之一，在正常组织及良性疾病中含量极低，在肺鳞癌组织中含量丰富[14～15]，本研究中NSCLC 对照组CYFRA21-1 高表达，水平高于SCLC 研究组（P＜0.05）。PCT 是降钙素的前体，主要由甲状腺、肝脏等器官产生，在正常生理状态下PCT 体内浓度很低（＜0.05 ng/ml），PCT 作为一种常用的感染性标志物，具有较高的特异性和敏感性[16～17]。研究表明SCLC 可在体内产生分泌PCT，并且体外研究表明SCLC 细胞株能够大量分泌PCT[4～5]，故PCT 可能成为SCLC 的早期诊断标志物。本研究结果显示，SCLC 患者血清Pro-GRP、NSE、和PCT 水平显著高于良性疾病对照组和NSCLC 对照组（P＜0.05），SCLC 研究组CYFRA21-1 水平低于NSCLC 对照组（P＜0.05）。Ⅲ+Ⅳ期SCLC 患者血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平显著高于Ⅰ+Ⅱ期SCLC 患者（P＜0.05），提示SCLC 患者血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 浓度越高临床分期越晚。

联合检测Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT的灵敏度、特异度、准确度、阳性预测值和阴性预测值高于单项Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 检测，提示相对于单一检测指标，具有较高的诊断价值[18～21]。监测 SCLC 患者化疗前后 Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平变化有助于化疗后疗效判断，本研究结果显示，CR+PR 组SCLC 患者化疗后血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平显著低于化疗前（P＜0.05）；SD 组SCLC 患者化疗后血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平与化疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）；PD 组SCLC患者化疗后Pro-GRP、NSE 显著高于化疗前（P＜0.05），CYFRA21-1 和PCT 水平与化疗前比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。NSE 和Pro-GRP 用于疗效监测更优于CYFRA21-1 和PCT。SCLC 患者治疗后血清Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 持续维持在高水平或再升高，表明疗效差，预后不良，应及时更换治疗方案，可提高临床疗效，有助于患者预后[22～24]。

综上所述， 通过检测 Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平有助于SCLC 的辅助诊断，联合检测可提高SCLC 患者的诊断效能，监测SCLC 患者化疗前后Pro-GRP、NSE、CYFRA21-1 和PCT 水平变化有助于对患者疗效的判断及预后的评估。