《医疗机构制剂管理标准》制订与解析

江华,庞宁,黄竞,金鹏飞,刘炜,曹国颖,陆进,钟明康,刘向红,王建华,菅凌燕,王永庆0,钱妍,赵荣生,甄健存4,

(1.北京大学第三医院药剂科,北京 100191;2.北京医院药学部,北京 100730;3.首都医科大学附属北京佑安医院药剂科,北京 100069;4.中国医院协会药事专业委员会,北京 100035;5.中日友好医院药学部,北京 100029;6.复旦大学附属华山医院药学部,上海 311599;7.山东大学齐鲁医院药剂科,济南 250063;8.新疆医科大学第一附属医院药学部,乌鲁木齐 830054;9.中国医科大学附属盛京医院药学部,沈阳 110136;10.江苏省人民医院药学部,南京 210029;11.重庆医科大学附属第二医院药学部,重庆 400010;12.北京积水潭医院药学部,北京 100035)

中国医院协会于2021 年发布了《医疗机构药事管理与药学服务》等9项团体标准,立足于规范药学服务行为,保障药学服务质量。本标准为《医疗机构药事管理与药学服务》“第3—6部分:药学保障服务 医疗机构制剂”,编写借鉴了《药品生产质量管理规范》(GMP)及相关资料[1-2]、《医疗机构制剂配制监督管理办法》[3]和《医疗机构制剂配制质量管理规范》[4]等内容,兼顾各级各类医疗机构,覆盖医疗机构制剂管理的全流程,涉及医疗机构制剂生产使用各个关键环节。本标准规范了医疗机构制剂的配制及管理,明确了基本条件、物料及药品管理、卫生管理、制剂配制、制剂质量管理等各要素。

1 标准制订流程

1.1编制概要

1.1.1编制团队 该标准编制团队由中国医院协会药事专业委员会和北京大学第三医院牵头,其他编制团队成员来自北京医院、复旦大学附属华山医院、中国医科大学附属盛京医院、山东大学齐鲁医院、新疆医科大学第一附属医院、江苏省人民医院、重庆医科大学附属第二医院。

1.1.2编制方法 该标准依据《中华人民共和国标准化法》[5]相关要求,编制流程为问题梳理、框架建立、初稿撰写、意见征集和标准形成。通过查阅数据库、相关国内外网站等,梳理医疗机构制剂配制和管理过程中的相关问题,总结重点、关键问题,制订初稿,再通过多轮专家意见征集,形成标准发布稿(图1)。

图1 标准编制流程图Fig.1 Flowchart of standard establishment

1.1.3任务来源 本标准属于中国医院协会《中国医院质量安全管理》团体标准的《医疗机构药事管理与药学服务》48个分册之一,为第3部分 药学保障服务 第6分册医疗机构制剂。本标准由中国医院协会提出并归口。

1.1.4编制目的 在医药分开的宏观背景下,该标准体系有助于提高医疗机构服务质量,实现药学保障服务的高质量发展,满足人民群众不断增长的合理用药需求,提供相对规范化的医疗机构药学保障服务[6]。本标准立足于我国医疗机构制剂应用及发展现状,更具针对性和实践意义。

1.2问题梳理 检索文献,方法包括:①以“医疗机构制剂”或“pharmaceutical preparations”为关键词,在全国标准信息公共服务平台及美国食品药品管理局(FDA)等网站检索国内外已发布的相关文件;②以“医疗机构制剂”或“pharmaceutical preparations”为关键词,在中国知网、Pubmed等数据库检索已发布的相关文献,检索时间为自建库之日起至2018年12月。

1.3意见征集 本标准征求意见稿的起草过程中,先后组织了两轮意见征求,涉及50家单位,共计16家医疗机构给出了相关意见,涉及二、三级医疗机构和标准研究单位,行政区域涉及北京、辽宁、山东、浙江、江苏、上海、新疆、重庆等8个省、自治区、直辖市。由中国医院协会药事专业委员会组织专家论证会,会审征集意见,参会及回复意见专家涉及医院医政管理人员、药事管理人员、药学技术人员、教育学专家和标准研究专家。共计意见140条、采纳81条、未采纳59条,采纳率57.9%。在此基础上协商形成意见一致的送审稿,经过协会团体标准委员会审核、报批程序后予以发布(表1)。

2 标准内容解析

根据《医疗机构制剂配制管理规范》,结合全国各级各类医疗机构制剂的具体情况,本标准覆盖医疗机构制剂生产使用及管理等内容,规范了医疗机构制剂的基本条件、物料与药品管理、卫生管理、制剂配制和制剂质量管理5个关键环节,共18个要素,适用于各级各类医疗机构制剂室制剂生产和管理,在满足本标准的关键要素下可以生产出合格产品,其目的是对全国医疗机构的制剂进行同质化管理。

2.1基本条件 医疗机构配制制剂,应按照《药品管理法》[7]及国家相关法规要求,由政府主管部门颁发《医疗机构制剂许可证》,本标准设立的要求与《医疗机构制剂许可证》验收标准[8]一致,增加了培训等指标,以保证在现有基本条件下可以满足制剂生产需求。本标准规定医疗机构制剂配制和药检管理人员应有相应的技术职称,并熟悉有关法规,具有一定的质量管理能力,按照标准要求,配制和药检负责人不得兼任。为保证医疗机构配制制剂的质量,技术人员应满足一定的比例。制剂室生产与检验场所应按相关法律法规要求的环境条件进行布局,最大限度地避免污染和交叉污染,使用面积和设施应满足安全生产和检验要求。应有与所配制与检验的医疗机构制剂的剂型和品种相适应、符合制剂质量要求的设备与用具。

2.2物料与药品管理 本标准对物料和药品管理强调了购买渠道、资质及验收等。目的是保证与制剂生产相关的所有原辅料、物料等符合国家批准的质量标准。制剂所用物料的存放应有明显的标识,并有专人保管,特别是“毒、麻、精、放”等危险品的贮存、保管应严格执行国家有关规定。制剂成品内外包装中含有的标签、说明书内容、式样、文字必须与批件一致。

2.3卫生管理 医疗机构制剂属于药品范畴,卫生要求必须符合GMP的有关规定。本标准为保证制剂安全,对卫生管理进行了详细描述。

2.3.1环境卫生 各制剂配制岗位应有相应的“五防”及排尘等措施,地面若有积水需及时清理。洁净室应根据制剂工艺及剂型要求,参照国家相关法规,划分空气洁净度等级,保证微生物数和尘粒数符合规定,同时需要定期检测和记录。为保证洁净室的安全,无关人员不得随意进入。工作区域禁止存放与配制生产工作无关的物品。为确保生产环境卫生,应及时处理配制中产生的废弃物。

2.3.2人员卫生 药品生产中人是最大的污染源,做好人员的卫生管理是制剂安全生产的重中之重,因此应建立制剂人员健康档案,保证至少每年体检一次。从事制剂配制和分装的工作人员不得有传染病、皮肤病等。按照配制操作和洁净室等级要求选择适宜的工作服,工作服的质地应光滑、不产生静电、不脱落纤维和颗粒性物质。无菌工作服应包裹全部头发、胡须及脚部,并能阻留人体脱落物。不同洁净级别房间使用的工作服不得混穿,并应定期分开清洗、整理,必要时进行消毒或灭菌。为避免洗涤时带入附加颗粒物质,建议使用液体清洁剂。配制人员不得化妆和佩带饰物,接触物料、包材等时需带手套。

2.3.3配制卫生 配制所用的物料、配制间、操作台、设备、容器等均需有包括清洁方法、程序、间隔时间、使用清洁剂、消毒剂、清洁工具等内容的,详细的清洁规程。保证物料进入洁净区内外表需清洁干净。配制生产前后需根据制剂产品要求进行清场,与配制无关物品不得出现在操作现场。

2.4制剂配制[9-10]

2.4.1配制环境 制剂室洁净室需保证生产环境洁净,为追溯配制环境的安全性,需定期记录室内的微生物和尘粒数。此外,洁净室应足够明亮。

2.4.2配制用水 制剂用水应符合《中华人民共和国药典》[11]的规定。配制用水应符合质量标准并定期检验,根据检验结果,规定检验周期。

2.4.3配制管理 配制管理的核心思想是防止污染和混淆,并保证每一步均可以溯源。本标准提出相关细致要求,主要体现在以下几个方面。首先不得随意修改政府部门批准或备案的处方、配制规程和标准操作规程等。不同制剂(包括同一制剂的不同规格)的配制操作不得同时在同一配制操作间进行。配制含“毒、麻、精、放”等原料的制剂,应严格执行相应规定。配制中所用的贵细、毒性药材应按规定监控投料。配制工作进行前后需要进行清场工作并注意及时记录清场情况,保证配制前无上次配制的遗留物,配制后剩余物料及时退库。在制剂生产过程中应注意建立物料平衡,以保证对制剂产品的追溯,及时发现生产异常状况。为了避免称量、过筛等工序产生粉尘而引起交叉污染,粉碎应在单独的粉碎间进行。配制过程中使用的容器、设备需有醒目的状态标志。每批制剂应完整记录配制的各个环节,以确保能够进行溯源。操作人员应及时填写记录,记录要清晰、内容真实、数据完整,并由操作人、复核人及清场人签字。配制记录应完整归档并至少保存2年。

2.4.4制剂成品 本标准对制剂成品也做出了相应规定,要求每批制剂应按既定规则编制配制批号。为了保证制剂使用的规范和安全性,应同时标明配制日期、贮存条件及有效期。制剂的标签应清楚明了,标签中的主要内容应符合最新药品管理法要求。若制剂有特殊的不同用途,应在制剂包装上进行明显标识。若有标签不能全部注明的内容,应附使用说明书明确说明该内容,需要注意的是标签、说明书内容应与制剂注册批件一致[12]。

2.5制剂质量管理 本标准制剂质量管理包括规章制度、文件管理、制剂检验、使用管理、质量持续改进等5个要素。为保证制剂的安全有效,需成立质量管理组织并制定保证药品质量的规章制度,质量管理组织负责制订质量管理文件,实施质量保证系统,监控制剂生产全过程,组织自检工作等,质量管理组织的工作应在院长和药剂科(药学部)主任的直接领导下进行。医疗机构生产的制剂的检验应依照药品监督管理部门批准的方法进行,无检验条件的医疗机构可将检验工作委托具有资质的第三方机构。质量持续改进提出医疗机构制剂室应定期对质量风险进行评估,以保证产品质量,消除、降低和控制风险。通过风险评估,进一步完善确认或验证工作,以证明有关操作的关键要素能够得到有效控制。当影响产品质量的主要因素,如原辅料、与药品直接接触的包装材料、生产设备、生产环境(或厂房)、生产工艺、检验方法等发生变更时,应当进行确认或验证。清洁方法应当经过验证,证实其清洁的效果,以有效防止污染和交叉污染。

3 结论

医疗机构制剂是医疗机构本单位临床需要,但市场没有供应的品种,经所在地省、自治区、直辖市人民政府药品监督管理部门批准或备案,而常规配制、自用的固定处方制剂。医疗机构制剂作为商品制剂的有益补充,已逐步形成了配制制剂范围广、剂型多样、质量稳定、有特色的医疗机构制剂体系,弥补了某些药品市场供应的不足。医疗机构制剂对解决临床特需、急需用药,发挥临床诊疗特色起到了重要作用,并形成了一批深受患者欢迎、临床不可缺少的品牌制剂,产生了巨大的社会效益和一定的经济效益。然而,因医疗机构制剂的特殊性,在生产和使用中可能存在工艺偏差、检验偏差等问题,更需关注“偏差管理”,对医疗机构制剂管理进行持续改进。本标准是国内首部对医疗机构制剂管理全过程进行规范的推荐性团体标准,可为各医疗机构开展医疗制剂配制服务提供良好的指导,有望全面推动我国医疗机构制剂工作质量的提升,保障医疗机构制剂质量安全。