糖化血红蛋白指数对2型糖尿病合并冠心病患者发生不良心血管事件的预测价值研究

陈艺彬,陈腾,陈秋林

2型糖尿病(type 2 diabetes mellitus,T2DM)患者的高血糖常引起氧化应激反应和炎症损害,造成动脉血管粥样硬化、冠状动脉功能不全、心肌梗死及细胞损坏,从而导致冠心病的发生[1]。因此大多T2DM患者也存在冠心病(coronary heart disease,CHD),且预后较差。CHD由冠状动脉粥样硬化、血管痉挛狭窄或完全性闭塞引起,阻碍正常心肌供血[2]。T2DM合并CHD患者由于体内代谢异常,导致血管内皮功能受损,血小板活性增强,炎症反应加重,加速动脉粥样硬化的发展进程,使不良心血管事件(major adverse cardiovascular events,MACE)发生风险增加。因此,对于该类患者,除了控制血糖外,还需密切关注MACE的发生风险。糖化血红蛋白(hemoglobin A1c,HbA1c)水平可以反映过去8～12周血糖的变化,有研究[3]表明糖化血红蛋白水平与心血管疾病的风险高度相关。但糖化血红蛋白水平受多种因素影响,如血糖浓度、遗传学等,故其作为生物标志物准确性较低。为提高准确性,Hempe等[4]提出了以糖化血红蛋白指数(hemoglobin glycation index,HGI)来量化HbA1c测量值与平均血糖水平之间的变化。基于此,本研究拟探讨HGI对T2DM合并CHD患者发生MACE的预测价值。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020年1月—2022年1月我院收治的T2DM合并CHD患者170例为研究对象。其中男105例,女65例;年龄49～81(60.12±10.08)岁。根据是否新发MACE分为MACE组(n=47)和N-MACE组(n=123)。纳入标准:(1)年龄≥18岁;(2)符合《中国2型糖尿病防治指南(2017年版)》[5]中2型糖尿病诊断标准;(3)至少出现以下一种CHD临床表型,非ST段抬高型心肌梗死(non-ST segment elevation myocardial infarction,NSTEMI)、ST段抬高性心肌梗死(ST segment elevation myocardial infarction,STEMI)、不稳定型心绞痛、稳定型心绞痛;(4)资料完整且可持续随访。排除标准:(1)合并1型糖尿病、特殊类型糖尿病或妊娠期糖尿病;(2)合并糖尿病急性代谢紊乱;(3)合并恶性肿瘤或血液病;(4)服用糖皮质激素和阿司匹林等可能影响糖化血红蛋白检测结果的药物;(5)合并先天性心脏病。本研究纳入对象均签署知情同意书并经我院医学伦理委员会审核通过。

1.2 方法

1.2.1 一般资料收集 通过本医院信息管理系统收集患者一般资料包括性别、年龄、饮酒史、吸烟史、糖尿病持续时间及用药史。

1.2.2 实验室检测 所有患者均于入院24 h内抽取空腹血,采用Tosoh全自动糖化血红蛋白分析仪(VARIANTⅡ,美国伯乐)测定HbA1c水平;采用酶法己糖激酶法测定空腹血糖(FPG)浓度;采用标准生化技术检测总胆固醇(TC)、甘油三酯(TG)、低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)、高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)及D-二聚体水平;使用带有STA纤维蛋白原试剂盒的Stago自动分析仪测量血浆纤维蛋白原浓度。

1.2.3 糖化血红蛋白指数计算 通过实测HbA1c数值减去预测的HbA1c数值计算HGI。以研究对象FPG浓度进行线性回归分析,估计HbA1c与FPG的线性关系,得到散点图,根据散点图结果剔除5个极端异常值,最终得到线性回归方程:预测HbA1c=0.443×FPG+4.375,R2=0.565。HGI=实测HbA1c-预测HbA1c。

1.2.4 随访 通过电话和门诊随访24个月,终点为新发MACE。MACE 包括心血管死亡、复发性心绞痛、急性心肌梗塞、靶血管重建、严重心律失常、急性心力衰竭及中风。

2 结果

2.1 T2DM合并CHD患者发生MACE的单因素分析 2组间年龄、性别、饮酒史、吸烟史、是否使用他汀类药物和口服降糖药物,以及TC、TG、HDL-C、LDL-C、FPG水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);MACE组糖尿病病程>10年比例及纤维蛋白原、D-二聚体水平高于N-MACE组,HbA1c、HGI水平低于N-MACE组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表1。

表1 T2DM合并CHD患者发生MACE的单因素分析

2.2 T2DM合并CHD患者发生MACE的多因素Logistic回归分析 以是否发生不良心血管事件作为因变量,将单因素分析中差异有统计学意义的变量作为自变量,进行多因素Logistic回归分析,结果显示HGI是T2DM合并CHD患者发生MACE的影响因素(P<0.05)。见表2。

表2 T2DM合并CHD患者发生MACE的多因素Logistic回归分析

2.3 HGI预测T2DM合并CHD患者发生MACE的ROC曲线 以HGI为预测值,以是否发生MACE为真实值,绘制ROC曲线,结果表明,AUC为0.874(95%CI0.816～0.932),最佳界值为0.12,敏感度为88.1%,特异度为72.4%。见图1。

图1 HGI预测T2DM合并CHD患者发生MACE的ROC曲线

2.4 不同HGI患者MACE发生率比较 以上述得到的HGI最佳临界值分为低HGI组(<0.12)和高HGI组(≥0.12)。低HGI 组MACE发生率低于高HGI组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表3。

表3 不同HGI 患者MACE发生率比较

2.5 不同HGI患者实验室指标比较 不同HGI患者TC、TG、HDL-C、LDL-C及FPG水平比较,差异无统计学意义(P>0.05);低HGI组HbA1c水平低于高HGI组,纤维蛋白原和D-二聚体水平高于高HGI组,差异有统计学意义(P<0.05)。见表4。

表4 不同HGI 患者实验室指标比较

3 讨论

2型糖尿病患者容易出现高血糖、高血压、高胆固醇等多种心血管危险因素,同时冠心病也是糖尿病患者常见的并发症之一[6-7]。当T2DM患者合并CHD时,冠状动脉出现弥漫性、闭塞性病变,以及出血、溃疡、钙化等风险较高[8]。因此,降低MACE发生风险对T2DM合并CHD患者的生存至关重要。

随着HbA1c水平升高,T2DM患者并发症的发生风险增加,包括神经病变、视网膜病变及微血管病变[9-10]。虽然有研究表明强化血糖控制可以减少T2DM患者微血管病变的发生,但在减少大血管并发症、改善临床结局方面仍存在争议。HGI被用于测量HbA1c与其期望值的偏差,高HGI表明血红蛋白糖化水平升高[11]。有研究[12]证实HGI与糖尿病的心血管并发症独立相关,根据美国糖尿病心血管风险研究(ACCORD)[13]数据,高HGI组的心血管并发症发生率较高。钟玉玲等[14]发现高HGI水平的糖尿病患者可能更易发生糖尿病慢性并发症,尤其是糖尿病肾病,HGI检测有望在临床上用于对糖尿病患者并发糖尿病肾病等并发症的个性化风险评估和预测;Wang 等[15]发现高 HGI 表明血糖状态有加重的趋势,卒中发病风险增加;李瑞方等[16]发现HGI是T2DM合并CHD患者冠脉病变的独立危险因素,且HGI水平越高,其冠脉狭窄程度越严重。在本研究中,多因素Logistic回归分析显示HGI是T2DM合并CHD患者发生MACE的影响因素;高HGI组MACE发生率高于低HGI组。目前,HGI、糖尿病及心血管疾病之间相关性的具体机制尚不明确。有研究[17]表明,HGI水平与体内多形核白细胞产生的C反应蛋白和炎症标志物显著相关。HGI 高的糖尿病患者体内具有较高的炎症状态,导致血管内皮细胞受到更大的损伤,从而增加患CHD或缺血性中风的风险[18]。HGI和胰岛素之间的相互作用也起着重要作用,高HGI患者通过胰岛素以更高的速率控制血糖,说明其缺乏良好控制血糖的能力,并易发展为高血糖,严重影响患者的身体机能[19-20]。糖尿病患者使用胰岛素的比例越高、病程越长,血管受高血糖影响的时间越长、损伤越严重,从而增加心血管疾病的风险[21]。

本研究还发现HGI 水平升高与纤维蛋白原和D-二聚体降低有关,与既往研究[22]一致。分析原因,纤维蛋白原是一种参与血液凝块形成的血浆蛋白,在炎症状态下可能发生变化,高血糖状态下,机体慢性炎症反应增强,这种炎症反应导致肝脏产生的纤维蛋白原减少。在高血糖状态下,由于炎症反应及凝血系统的改变,D-二聚体的生成和清除可能发生变化,导致其浓度下降。但关于HGI与纤维蛋白原和D-二聚体之间相互关系的机制仍需要进一步研究来进行验证和确立。此外,本研究中HGI预测T2DM合并CHD患者发生MACE的 ROC 曲线下面积为 0.874,敏感度为 88.1%,特异度为 72.4%,说明其预测价值良好。

综上所述,HGI是T2DM合并CHD患者发生MACE的影响因素,可作为预测该类患者发生MACE的敏感指标。但T2DM合并CHD患者MACE的发生受多种复杂因素影响,本研究纳入样本量有限,且为单中心研究,仍需扩大样本及多中心研究证实HGI对MACE的预测价值。