布地奈德联合伏立康唑治疗变应性支气管肺曲霉病的临床效果

陈明诚

作者单位：350300 福建省福清市医院呼吸与危重症医学科

变应性支气管肺曲霉病又称过敏性支气管肺曲霉病,是过敏性支气管真菌病中较为常见的呼吸内科疾病,致病曲霉多见烟曲霉,偶见黄曲霉、稻曲霉、土曲霉。患者急性期会出现喘息、咯痰、咯血、发热、胸痛,咯出物中可见棕色痰栓,肺功能障碍主要以阻塞性通气功能障碍为主,常合并支气管炎、肺囊性纤维化,临床误诊率较高。曲霉菌会释放蛋白水解酶并破坏气道,导致支气管扩张,增加下呼吸道感染风险,若气道炎性反应反复发作,会引起支气管阻塞,并诱发肺间质纤维化,导致肺功能不断下降,产生不可逆损伤。临床常用糖皮质激素如泼尼松治疗,可有效缓解急性期症状[1]。但糖皮质激素有用药周期长、不良反应明显的缺点,且无法抑制曲霉菌入侵,难以从根本上消除病因。因此需在糖皮质激素治疗基础上增加抗菌药物。伏立康唑是第二代三唑类抗真菌药物,具有广谱抗菌特性,且不易受菌株基因突变影响,可较为全面地覆盖现有曲霉菌菌株类型,在治疗变应性支气管肺曲霉病中有较好临床效果[2]。本研究观察布地奈德联合伏立康唑治疗变应性支气管肺曲霉病的临床效果,报道如下。

1 资料与方法

1.1 临床资料 回顾性选取2022年1月—2023年1月福清市医院收治的变应性支气管肺曲霉病患者30例,根据治疗方法不同分为观察组和对照组,各15例。对照组男8例,女7例;年龄29～59(47.11±10.18)岁;病程1～7(4.11±1.05)年。观察组男9例,女6例;年龄27～61(47.34±10.24)岁;病程1～8(3.98±0.95)年。2组患者临床资料比较差异无统计学意义(P>0.05),具有可比性。本研究通过医院伦理委员会审核批准,患者及家属已知晓研究内容并签署知情同意书。

1.2 选择标准 纳入标准:符合《变应性支气管肺曲霉病诊治专家共识(2022年修订版)》[3]的相关诊断标准,结合临床表现、影像学检查、真菌学检查确诊为变应性支气管肺曲霉病;近3个月内未接受过同类型药物治疗;有正常认知能力;无相关药物过敏史。排除标准:合并其他类型真菌感染者;合并其他类型呼吸系统疾病者;合并免疫系统疾病者;重要器官功能障碍者。

1.3 治疗方法 2组患者均接受平喘、化痰、抗感染、解痉等常规治疗。对照组予醋酸泼尼松片(国药集团容生制药有限公司生产)0.5 mg/kg口服,连用2周后更改剂量为隔日0.5 mg/kg口服,根据病情控制情况可酌情减少用量。观察组予吸入用布地奈德悬混液(正大天晴药业集团股份有限公司生产)1 mg溶入0.9%氯化钠溶液2 ml中,采用压缩雾化机[百瑞医疗科技(常州)有限公司生产,型号:BRM-075]雾化吸入,每天1次,根据病情控制情况酌情减少用量;联用伏立康唑片(北京博康健基因科技有限公司生产)200 mg早晚餐前1 h口服,每天2次。2组均持续治疗3个月。

1.4 观察指标与方法[4](1)症状缓解时间:包括发热、咳嗽咯痰、咯血、呼吸困难。(2)采集患者晨起空腹静脉血5 ml,以3 000 r/min离心10 min后取血清,分管检测,采用酶联免疫吸附试验检测血清半乳甘露聚糖(GM)抗原及烟曲霉、黄曲霉、稻曲霉、土曲霉的曲霉菌特异性免疫球蛋白E(sIgE)浓度,结果均以阴性、阳性表示,sIgE抗体浓度≥0.35 kU/L为阳性,<0.35 kU/L为阴性。(3)炎性因子、曲霉菌免疫球蛋白G(IgG)、总免疫球蛋白E(IgE):采用免疫增强比浊法检测血清C反应蛋白(CRP),采用电化学发光法检测降钙素原(PCT);采用酶联免疫吸附试验检测曲霉菌IgG抗体、总IgE。(4)肺功能:采用肺功能检测仪检测患者第1秒用力呼气容积(FEV1)、用力肺活量(FVC)和FEV1/FVC。(5)不良反应:包括胃肠道反应、视力异常、皮疹及肝功能异常等。

2 结 果

2.1 症状缓解时间比较 观察组发热、咳嗽咯痰、咯血、呼吸困难等症状缓解时间均短于对照组(P<0.05或P<0.01),见表1。

表1 对照组与观察组症状缓解时间比较

2.2 GM抗原、sIgE检测结果比较 治疗3个月后,观察组GM抗原阳性率为6.67%(1/15),低于对照组的46.67%(7/15)(χ2=4.261,P=0.039);观察组sIgE阳性率为6.67%(1/15),低于对照组的53.33%(8/15)(χ2=5.714,P=0.017)。

2.3 炎性因子、曲霉菌IgG抗体、总IgE水平比较 治疗前,2组CRP、PCT、曲霉菌IgG抗体、总IgE水平比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组CRP、PCT、曲霉菌IgG抗体、总IgE水平较治疗前降低,且观察组低于对照组(P均<0.01),见表2。

表2 对照组与观察组治疗前后炎性因子、曲霉菌IgG、总IgE比较

2.4 肺功能指标比较 治疗前,2组FEV1、FVC、FEV1/FVC比较差异无统计学意义(P>0.05);治疗3个月后,2组FEV1、FVC、FEV1/FVC较治疗前升高,且观察组高于对照组(P<0.05或P<0.01),见表3。

表3 对照组与观察组治疗前后肺功能指标比较

2.5 不良反应比较 治疗期间,对照组有胃肠道反应1例,皮疹1例,不良反应总发生率为13.33%(2/15),观察组有胃肠道反应2例,视力异常2例和肝功能异常1例,不良反应总发生率为33.33%(5/15),2组比较差异无统计学意义(χ2=0.745,P=0.388)。

3 讨 论

既往临床认为变应性支气管肺曲霉病是一种少见病,近年来随着医学界对该病流行病学、发病机制、影像学、血清学研究取得较大进展,其诊断率也逐渐提升,但误诊为哮喘、支气管扩张、肺结核、细菌性肺炎的概率依旧较高[5]。曲霉菌广泛存在于空气中,易吸入气道,当人体免疫功能正常时能将其迅速清除,防止烟曲霉菌、毛霉菌吸入后共生繁殖,但受哮喘、肺囊性纤维化等呼吸系统疾病影响,患者免疫功能下降,清除致病菌能力不足,曲霉菌易在呼吸道传播并增殖,引发变应性支气管肺曲霉病,即机体对支气管内寄生的曲霉菌产生变态反应性炎症,临床表现为反复肺浸润、支气管扩张和慢性哮喘[6]。该病具有急性期长,反复发作的特点,若未得到及时治疗,可导致肺组织结构破坏,损伤肺功能,严重者可危及生命。针对变应性支气管肺曲霉病临床治疗目的主要以控制哮喘症状、改善肺部影像、降低病情复发和并发症发生风险,因此治疗时需抑制机体变态反应,并给予一定抗菌治疗。糖皮质激素有抑制机体变态反应的作用,可有效缓解患者肺部症状,口服糖皮质激素具有一定疗效,但治疗时间较长,不良反应较为明显,本研究采用吸入糖皮质激素治疗,布地奈德雾化吸入后可直接作用于气管、支气管,效果较好。伏立康唑是新型三唑类高效广谱抗真菌药物,有较好的杀灭致病菌作用[7]。

本研究结果显示,观察组症状缓解时间明显短于对照组,提示联合治疗可缩短症状改善时间。分析原因:(1)布地奈德经雾化后颗粒直径为1～5 μm,经气道吸入可进入细小气道和肺泡组织,明显增加气道内局部药物浓度,可稳定平滑肌,解除气道高反应状态,迅速缓解咳嗽症状。(2)布地奈德具有较强的抗炎作用,竞争性抑制组胺H1受体,降低免疫过度应答,缓解机体炎性反应。(3)伏立康唑穿透深部组织能力强,经口服后生物利用度高达96%,通过抑制真菌中细胞色素P450介导的14-a-甾醇去甲基化,以阻碍麦角甾醇生物合成,改变真菌细胞膜通透性,促使细胞内物质外渗[8];短时间内可抑制曲霉菌生长繁殖并促进真菌衰亡,减少曲霉菌对肺组织和气道的持续刺激和破坏,对减轻症状有重要作用。

曲霉菌生长过程中最早释放的抗原物质为GM,通过有效的抗真菌治疗可降低其水平,与患者预后结局密切相关[9]。本研究结果显示,观察组治疗后GM阳性率明显低于对照组,提示联合治疗可改善患者预后效果。伏立康唑不易受菌株基因突变影响,抗菌谱可更为全面地覆盖曲霉菌菌种,且该药物半衰期约为6 h,组织渗透力强,可起到持续抗菌作用。

变应性支气管肺曲霉病患者往往病程较长,合并有其他呼吸系统疾病,机体免疫功能受损,体内炎性反应较重,因此炎性因子水平明显较高。CRP可调节吞噬细胞的吞噬作用,在清除病原微生物上有重要作用,机体感染时可呈现高表达;PCT由细菌内毒素刺激而产生,可体现全身炎性反应的活跃程度。本研究结果显示,2组CRP、PCT水平均明显下降,且观察组低于对照组,提示观察组经联合治疗后机体感染程度下降,炎性反应得到有效缓解。分析原因:布地奈德在降低炎性因子聚集上起到关键作用,经雾化吸入后直接作用于支气管上皮细胞,可活化嗜酸粒细胞,抑制炎性因子分泌,并抑制致病细胞因子合成,减少过敏递质释放,因此能降低血清炎性因子水平,有较强的局部抗感染作用。此外,伏立康唑较常规抗真菌药物有更强的抗菌效果,半衰期长,有利于提升机体清除曲霉菌的效率,侧面降低了机体炎性因子分泌水平。研究显示,IgE与I型变态反应关系密切,是诊断变应性支气管肺曲霉病灵敏度最高的指标,烟曲霉特异性IgE将会引起总IgE升高[10];曲霉菌IgG抗体是检测曲霉菌感染的敏感指标。本研究中2组治疗后sIgE阳性率、曲霉菌IgG抗体、总IgE水平明显降低,且观察组低于对照组,提示布地奈德联合伏立康唑治疗后曲霉菌感染水平降低,变态反应得到明显缓解。

既往研究显示,曲霉菌在侵入气道并扩散至肺部血管后,不仅会诱发炎性反应,还会引起血栓,阻塞肺动脉,损伤肺功能[11]。本研究联合糖皮质激素和抗真菌药物治疗,观察组的肺功能指标明显优于对照组。布地奈德可缓解肺黏膜组织水肿,降低肺组织压力,防止气道高反应状态引发肺泡损伤,对改善肺通气功能有重要作用,伏立康唑可长效抑制曲霉菌增殖并促进其消亡,为肺功能的恢复创造有利环境。胡俊俊等[12]文献显示伏立康唑临床可见神经损伤和肝功能损伤等不良反应,但本研究用药期间,2组患者均未见严重不良反应发生,且2组不良反应总发生率比较差异无统计学意义,可能是因为本研究纳入病例与观察时间有限,患者不良反应发生情况仍有待进一步探讨。

综上所述,布地奈德联合伏立康唑治疗变应性支气管肺曲霉病可缩短症状缓解时间,降低GM抗原和sIgE阳性率,调节炎性反应与IgE指标,治疗期间未见明显不良反应,具有一定应用价值。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。