氟康唑、利福平与华法林合用致INR异常波动1例

曹青青,徐文俊,刘佳

作者单位：225001 江苏省扬州市,江苏省苏北人民医院/扬州大学临床医学院

抗凝药华法林临床效果较好,作用时间长,价格便宜,广泛用于治疗和预防血栓栓塞性疾病。但其治疗窗窄,个体差异大,药物相互作用多,需要密切监测国际标准化比值(INR)指导个体化用药,保障患者用药有效性与安全性。本文介绍1例肺部感染合并心房颤动患者应用华法林治疗期间发生INR异常波动,探讨抗菌药物对华法林的影响及治疗方法,以期为临床提供参考。

1 病例资料

患者,男,79岁,因左侧胸背部疼痛5 d,发热伴气喘3 d入院。患者5 d前无明显诱因出现左侧胸背部疼痛,时有咳嗽,痰少且不易咯出,伴胸闷,于当地医院就诊;3 d前出现发热,体温39.9 ℃,伴畏寒寒战,活动后气喘,心慌,无心前区疼痛,时有头晕,夜间可平卧,双下肢无浮肿,予镇痛、抗炎、补液等治疗,未见明显好转,为求进一步诊治,前往我院急诊就诊。胸部CT提示:左侧液气胸,右侧胸腔积液,邻近肺组织膨胀不全;两肺纹理增多,多发渗出。立即予吸氧、心电监护、抗炎、补液对症处理,拟“肺部感染、液气胸、胸腔积液”收入呼吸科。体格检查:双肺呼吸音低,可闻及湿性啰音。心率128 次/min,第一心音强弱不等,节律不齐,各瓣膜区未及明显杂音,无心包摩擦音。血常规:血红蛋白69 g/L,白细胞10.90×109/L,中性粒细胞百分比90.7%,血小板352×109/L;肝肾功能、电解质:白蛋白26.30 g/L,丙氨酸氨基转移酶20.00 U/L,尿酸78.60 μmol/L;凝血常规:血浆纤维蛋白原5.16 g/L;D-二聚体6.12 mg/L。心电图:(1)心室率快速型心房颤动;(2)T波改变;(3)肢导联QRS低电压。既往有“心房颤动”病史多年,未予特殊处理;“肝恶性肿瘤”1年,行介入治疗3次,目前碘油沉积较好;“糖尿病”病史。诊断:重症肺部感染;液气胸;胸腔积液;肝恶性细胞瘤;低蛋白血症;贫血;2型糖尿病;心房颤动。

2 治疗过程

患者入院后予哌拉西林舒巴坦4.5 g静脉滴注,每12小时1次,经验性抗感染治疗,补充白蛋白、注射胰岛素降糖等支持治疗。入院第2天,左侧行胸腔闭式引流术,见较多脓性液体排出,考虑脓胸可能,术后高热40.1 ℃,加用替硝唑0.8 g静脉滴注,每天1次;利奈唑胺0.6 g静脉滴注,每12小时1次,防治厌氧菌、需氧革兰阳性菌感染。入院第5天,INR值1.34,D-二聚体9.65 mg/L,考虑患者合并心房颤动、恶性肿瘤,为体循环栓塞的高危人群,予以低分子肝素4 100 U皮下注射,每天1次,抗凝治疗。入院第8天,复查胸部CT,提示左侧液气胸较前稍吸收,右侧胸腔积液较前进展,于次日调整引流管位置,见较多脓血性液体排出。入院第10天,患者近日未再发热,血常规及炎性指标较前下降,胸水培养提示大肠埃希菌+肺炎克雷伯杆菌,停用替硝唑。心率增快达140 次/min,心电图提示快速型心房颤动,予西地兰0.2 mg立即静脉注射,后予美托洛尔25 mg口服,每天2次。入院第19天,血小板呈进行性下降,停用利奈唑胺,调整为莫西沙星400 mg静脉滴注,每天1次,联合利福平0.45 g口服,每天1次。次日复查CT,提示左侧液气胸较前相仿,右侧胸腔积液吸收。入院第23天,针对患者心房颤动,加用华法林2.5 mg口服,每天1次;地高辛0.125 mg口服,每天1次。入院第26天,INR值1.32,华法林加量至3.625 mg睡前口服,患者心率波动70～90 次/min,停止口服美托洛尔。入院第29天,INR为1.20,停用低分子肝素;近期查白细胞反复低值,可能与利福平有关,停用利福平。入院第31天,胸水培养提示热带念珠菌,次日予氟康唑200 mg口服,每天1次。入院第33天,INR为1.44。入院第37天,INR为3.91,暂停华法林抗凝。入院第38天,INR达峰值4.46。入院第41天,INR降至目标范围内,重新予华法林1.25 mg口服,每天1次。入院第47天,患者出院,嘱定期复查凝血功能。华法林剂量与INR值变化趋势见图1。

图1 患者华法林剂量与INR值变化趋势图

3 讨 论

心房颤动为常见且严重的心律失常类型,可导致卒中等血栓性疾病。抗凝治疗是预防卒中的重要措施,《心房颤动基层合理用药指南》[1]推荐使用华法林、达比加群酯、利伐沙班、肝素和低分子肝素。

华法林为双香豆素衍生物,通过抑制维生素K及其环氧化物相互转化产生抗凝作用。华法林抗凝治疗的安全性和有效性同抗凝效应直接相关,但在不同个体中剂量—效应关系差异较大,需密切监测凝血指标。《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[2]推荐使用INR评价华法林抗凝强度,INR在2.0～3.0抗凝强度最佳,此时出血和血栓栓塞的危险均最低。当INR<2.0时,预防卒中的作用显著减弱;INR>4.0时,出血并发症显著增多,进一步降低脑卒中事件的作用有限[3-4]。

3.1 患者INR升高的原因 华法林抗凝作用受多种因素影响,包括遗传、饮食、药物及疾病状态等[2]。本例患者在治疗肺部感染期间发生心房颤动而开始服用华法林,治疗早期INR持续偏低,后出现升高,可排除遗传因素。饮食方面,富含维生素K的动物肝脏、绿叶蔬菜、水果、油类、绿茶等会降低华法林抗凝作用,导致INR升高。患者在服用华法林期间,饮食习惯未发生改变,可排除饮食因素。疾病状态方面,低蛋白血症、肝肾功能异常、长期腹泻呕吐、缺氧、化疗、发热、甲亢等可能影响华法林抗凝作用[2]。患者早期有低蛋白血症、发热症状,现已恢复正常;有肝恶性肿瘤,但近期未进行化疗,病情无进展,不是突变因素。

药物相互作用是导致华法林抗凝不达标最常见的原因,目前已知多种药物可与华法林相互作用,尤其是抗感染药物、心血管药物和非甾体类抗炎药[5]。患者在服用华法林第7天停用利福平、低分子肝素,第10天增用氟康唑,第11天INR小幅升高,第15天INR异常升高至3.91,药物的使用或停用与INR升高具有合理的时间关系。低分子肝素常与华法林合用,可产生协同效应,增加出血风险,停用该药物不会导致INR异常升高。根据说明书和《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[2]氟康唑高度可能增强华法林作用,利福平高度可能抑制华法林作用。推测患者INR异常升高可能与合用氟康唑、停用利福平有关。

3.1.1 氟康唑与华法林:对肝脏代谢酶的抑制作用是氟康唑增强华法林抗凝活性,导致出血风险增加的主要机制[6-7]。华法林是由R-华法林和S-华法林组成的外消旋混合物,S-华法林主要经CYP2C9代谢,R-华法林主要经CYP1A2和CYP3A4代谢。氟康唑可抑制CYP3A4和CYP2C9,是CYP2C9的中度抑制剂,因此合用时可与华法林竞争代谢酶,使华法林代谢减慢,血药浓度升高,抗凝作用增强。已有文献报道,氟康唑与华法林相互作用致INR值升高[8-10]。赵明等[11]回顾性分析了合用华法林和氟康唑的患者21例,发现合用氟康唑日剂量200 mg及以上会显著影响华法林抗凝作用,合用2 d可见INR值升高,7 d内相互作用达峰值,INR值升高2倍多。本例患者情况与文献报道类似,但INR升高3倍多(与入院第39天INR值1.20相比),考虑合并使用氟康唑是INR升高的主要原因,停用利福平会进一步升高INR?

3.1.2 利福平与华法林:利福平是P450酶系的强诱导剂,包括CYP2C9和CYP3A4,可显著增加华法林代谢,抗凝作用减弱。本例患者于利福平治疗第10天开始应用华法林抗凝治疗,在3.625 mg剂量下(指南推荐中国人初始剂量1～3 mg),INR仍远低于目标范围下限,除可能的遗传因素外,利福平诱导作用不能忽视。停用利福平后,酶诱导作用消失,华法林血药浓度升高,抗凝作用增强。矛盾的是,利福平多次给药后半衰期为2～3 h,理论上停药后即引起INR升高,停药2 d后应对华法林无影响,伴INR明显升高,但本例患者入院第33天(利福平停用第4天)INR仅小幅升高。案例报道显示,利福平对酶诱导作用的时间和程度个体差异大,与华法林合用情况复杂。合并用药期间,华法林剂量可增加50%～600%;停用利福平后,酶诱导作用消失较慢,需逐步降低华法林剂量,至少4周时间INR值才能再次稳定在目标范围[12-15]。因此,在停用利福平后较长一段时间INR可能持续升高,不应忽视利福平的影响。

3.2 患者INR升高的处理 根据《华法林抗凝治疗的中国专家共识》[2],当INR升高超过治疗范围,应根据升高程度和出血风险采取不同的处理措施。本例患者INR最高为4.46,无出血并发症,故停用华法林,每日监测INR,并调整治疗方案。

氟康唑可能是引起INR异常升高的主要原因,是否可以降低氟康唑剂量,或改用其他对华法林无影响的抗真菌药?赵明等[11]发现氟康唑与华法林相互作用呈剂量相关性,100 mg氟康唑对抗凝作用无明显影响。但临床药师认为本例患者肺部感染严重,需使用足量氟康唑,降低剂量可能使病情加重。如果换药,根据《中国成人念珠菌病诊断与治疗专家共识》[16]。念珠菌感染可选择棘白菌素类药物—(卡泊芬净、米卡芬净)替代治疗,两种药物均不影响华法林抗凝作用。临床药师认为棘白菌素类价格高,耐药情况未知,患者目前病情也有好转,暂不考虑换药。

是否可以换用其他抗凝药物?新型口服抗凝药,如达比加群、利伐沙班、阿哌沙班,在非瓣膜病心房颤动的卒中预防中,疗效优于华法林,严重出血发生率也低于华法林[17]。但新型口服抗凝药可能与氟康唑相互作用。一项回顾性研究发现,与单用新型口服抗凝药相比,合用氟康唑的患者大出血风险增加1.35倍[18]。此外,新型口服抗凝药价格比华法林贵,缺少特异性拮抗剂,又无适宜监测手段进行个体化给药,故换用此类药物需谨慎。

临床医师与临床药师讨论,确定维持现有抗感染治疗方案,待INR<3.0,从小剂量开始华法林治疗。入院第41天,INR降至2.32,加用华法林1.25 mg口服,每天1次,并密切监测INR。3 d后患者INR稳定在2～3,无出血症状。入院第47天,患者病情恢复尚可,应患者及家属要求办理出院。

患者为老年人,合并糖尿病,发生血栓栓塞风险较大,临床药师告知患者需长期规律服用华法林,并定期监测凝血指标。华法林最好每天固定时间服药,若出现漏服情况可在当日补服,不可在第2天服用双倍剂量;需保持正常饮食,特别是每日绿色蔬菜摄入量应稳定;若出现任何严重疾病,如感染加重、肝恶性肿瘤复发、严重腹泻,可能影响华法林抗凝作用,需立即告知医师。此外,临床药师还告知患者及其家属,出院后如停用抗菌药物,可能导致华法林抗凝疗效不足,应前往心血管门诊就诊,在医师指导下调整华法林剂量。

4 结 语

近年,华法林与抗菌药物相互作用报道较常见,特别是与三唑类抗真菌药合用,华法林抗凝作用显著增强,临床医师及临床药师应密切关注,保障患者有效、安全用药[5]。合并使用氟康唑与华法林时,应在用药前3 d密切监测INR,尽早下调华法林剂量。合并使用利福平与华法林时,可在监测INR的同时,缓慢上调华法林剂量;停用利福平后,华法林稳定剂量较使用利福平前可能不同,应密切监测INR,根据INR逐步下调华法林剂量。对于出院后仍需长期服用华法林抗凝治疗的患者,临床药师应对其及家属进行华法林用药教育,并在患者出院后尽可能对其进行长期随访,继续抗凝管理。

利益冲突：所有作者声明无利益冲突。