左前额叶高频重复经颅磁刺激改善阿尔茨海默病精神行为症状的随机双盲对照研究

丁燕,岳玲,王静华,郭茜,严峰,肖世富,洪波*,李冠军

1. 上海交通大学附属精神卫生中心老年精神科,上海 200030;上海交通大学阿尔茨海默病诊治中心,上海 200030; 2. 上海市闵行区精神卫生中心,上海 201112

阿尔茨海默病(Alzheimer’s disease, AD)不仅有认知缺损、社会生活功能减退,且都伴有不同程度的精神行为症状(behavioral and psychological symptoms of dementia, BPSD),如焦虑、抑郁、幻觉、妄想以及攻击行为等。有研究显示,超过90%的AD患者会经历BPSD中的至少1项症状[1]。BPSD首选非药物治疗,如改变环境、放松、作业治疗等,促认知药物如胆碱酯酶抑制剂、 NMDA(n-methyl-d-aspartic acid)受体拮抗剂对BPSD有益。严重的BPSD治疗困难,抗精神病药物的使用会受到扩大适应证用药,并且面对老年人躯体基础疾病增加患者死亡率等一系列风险,因此治疗方案的选择对患者十分重要[2]。

重复经颅磁刺激(repetitivetranscranial magnetic stimulation,rTMS)已应用于较多神经精神疾病[3],在改善AD认知功能方面亦取得初步的效果[4]。rTMS是一种无创的脑刺激技术[5],通过在头皮特定部位上放一绝缘线圈,当线圈中通过电流时会产生磁场,磁场可透过头皮和颅骨进入皮质表层,产生感应电流,改变神经细胞的功能。研究显示[6]施以高频刺激可能升高局部代谢水平及脑血流,而在低频刺激时则下降。如果选择rTMS治疗BPSD,首先应考虑治疗部位。Nowrangi等[7]根据症状特点以及所对应的脑区将BPSD分为情感症状群以抑郁、焦虑为主;精神病症状群:以幻觉、妄想为主;行为症状群:以激越、易激惹为主以及欣快、脱抑制症状群。研究者进一步分析发现, AD患者的抑郁、激越、淡漠相关脑结构区域之间有广泛重叠,其重叠的核心是前额叶。高之旭等[8]提出AD患者出现的激越、抑郁、焦虑、妄想等BPSD症状与额叶低代谢相关;曹秋云[9]等研究发现,前额叶、顶叶与枕叶交界处和颞叶下回等特定脑区的功能障碍也会出现BPSD,且左侧更为显著。

基于以上的神经影像研究,本课题以高频rTMS刺激左前额叶背外侧(DLPFC)作为干预手段、以伪刺激作为对照,以随机双盲对照试验探索rTMS对伴有BPSD的AD患者经过持续4周的rTMS治疗的安全性和疗效。

1 资料与方法

1.1研究对象上海市精神卫生中心老年精神科在2020年4月至2022年1月期间住院的AD患者。

入组标准:(1) 符合 ICD-10诊断标准的AD; (2)年龄 60～85岁的老年患者,男女不限; (3) 简明精神状况量表(MMSE):2～24分;临床痴呆评定量表(CDR):1～3分;Hachinski 缺血指数量表(HIS)≤4分;痴呆病理行为评定量表(BEHAVE-AD)≥8分; (4)签署本研究知情同意书。

排除标准:(1)严重心、肝、肾等躯体疾病史; (2)癫痫发作史; (3)脑器质性疾病史,脑外伤或者头部手术史; (4)头颅内置有金属异物、植入心脏起搏器者和人工耳蜗的患者; (5)长期嗜酒、吸毒、滥用精神性药物史; (6)最近1月内电抽搐治疗者; (7)不能配合完成神经心理测验者。

本研究经过上海市精神卫生中心伦理委员会审核批准(批准文号:2019-20)。

1.2研究方法本研究采用随机、双盲、伪刺激对照的临床试验设计,2020年4月至2022年1月在上海市精神卫生中心老年科住院符合ICD-10诊断标准的AD患者67例,按照入组和排标准进行筛选。其中45例AD患者筛选成功,采用随机数字表法分为真刺激组和伪刺激组,并进入rTMS干预。最终完成干预的AD患者28例(真刺激组13例,伪刺激组15例),均进行基线和4周干预后的临床评估。

1.2.1 分组及盲法 本项目采用随机、双盲、伪刺激对照的临床试验设计。

(1) 隐蔽分组:采用随机数字表法。指定A组为实验组 (10Hz 治疗组)或B组为对照组 (伪刺激组),并记录在案。符合入组条件患者,根据编号随机进入A组或B组。

(2) 双盲:临床实验者、评定者及受试者均不了解自己的rTMS治疗分组情况 (仅有rTMS刺激治疗者了解被试的分组情况)。

1.2.2 rTMS干预参数 (1) 真刺激组干预方法:刺激部位—左侧DLPFC,即Brodmann分区之BA9、 46区,放置于体表F3导联(根据10-20系统)。刺激强度—起始治疗为运动阈值的80%,在治疗期间被试耐受后提高至90%。刺激序列—高频刺激频率20 Hz,每串连续刺激2 s,休息25 s,每次刺激50串,每次治疗共计2 000次刺激。疗程—每天治疗1次,持续约22 min左右,疗程:4周,1次/d,每次20 min。

(2) 伪刺激组干预方法:治疗方案的实施与真刺激方案一致,治疗时,将刺激磁头180度翻转。

1.2.3 药物治疗及临床评估 真刺激组和伪刺激组患者均给予常规药物治疗,在基线期和4周干预结束后分别进行安全性和有效性评估。安全性评价包括:副作用量表(TESS)、不良事件记录。有效性评价包括: (1)认知功能评价(MMSE); (2)整体评价(CGI); (3)日常生活能力评价(ADL); (4)精神行为评价(NPI、 BEHAVE-AD); (5)情绪症状评价(CSDD、 CMAI)。

1.3疗效指标(1)主要疗效指标: NPI、 BEHAVE-AD、 CSDD、 CMAI治疗前后的评分变化; (2)次要疗效指标: MMSE、 ADL治疗前后的评分变化。

1.4统计学分析采用SPSS 20.0统计软件进行数据分析。对基线期一般人口学资料及神经心理评估结果进行2组间比较,计量资料采用独立样本t检验,计数资料采用X2检验。2组患者干预前后量表的减分情况采用独立样本t检验。对2组患者的抗精神病药物治疗统一换算为喹硫平当量,对2组患者治疗前后的抗精神病药物日剂量及日剂量增量进行独立样本t检验。P<0.05为差异存在统计学意义。

1.5研究流程图

图1 研究流程图

2 结果

2.1一般人口学资料分析入组rTMS真刺激组和伪刺激组的患者在基线期的年龄、性别、受教育年限的差异均无统计学意义(p>0.05)。临床评估方面, 2组患者在基线的MMSE、 CDR、 ADL、 NPI、 BEHAVE-AD、 CSDD、 CMAI评分差异均无统计学意义(p>0.05),见表。

表 真刺激组和伪刺激组一般人口学资料及基线量表分数

2.2主要疗效指标结果分析干预后真刺激组和伪刺激组的NPI、 CSDD、 BEHAVE-AD、 CMAI评分均降低,表明2组的干预对改善BPSD症状均有效。但真刺激组NPI、 BEHAVE-AD、 CMAI的减分高于伪刺激组,差异均存在统计学意义(P<0.05),见表2。

表2 干预前后2组之间精神行为症状量表减分情况比较

进一步比较发现,真刺激组的NPI妄想、激越、情绪不稳、异常行为4个因子减分大于伪刺激组,差异有统计学意义(P<0.05),见图2。

图2 2组之间干预前后NPI量表各因子减分情况比较

2.3抗精神病药物使用比较分析用限定日剂量DDD(defined daily doses, DDD)法将2组的基线和干预后抗精神病药物日剂量进行等价换算(统一换算为喹硫平当量),并进行比较。结果显示,完成rTMS的2组患者在基线期和干预后2组间的抗精神病药物日剂量的差异均无统计学意义(p>0.05)。但真刺激组抗精神病药物日剂量增量低于伪刺激组,差异存在统计学意义(P<0.05),见表3。

表3 真刺激组和伪刺激组抗精神病药物使用情况

2.42组被试的不良事件发生情况研究中真刺激组发生3例不良事件,分别为短暂的头皮发紧2例和轻度头痛1例。伪刺激组发生2例不良事件,分别为短暂的头皮发紧1例和面部肌肉收缩感1例。2组患者均能耐受,不良反应发生率无统计学差异,均无严重不良事件发生。

3 讨论

近年来,有较多的研究显示, rTMS可以改善AD患者的认知功能,但对BPSD症状的研究较少,干预的部位和频率有所不同,结果也不一致。国内Zhang 等人[10]和Wu 等人[11]的两项RCT研究分别以高频(10Hz和20Hz)rTMS频率刺激左侧前额叶背外侧皮质(DLPFC)+左侧外侧颞叶和左侧DLPFC,结果提示NPI和BEHAVE-AD量表结果分别有改善。Ahmed 等人[12]的RCT研究以高频(20Hz)rTMS刺激双侧DLPFC,使AD患者的抑郁量表分数有改善。Nguyen 等人[13]以高频(10Hz)的rTMS刺激双侧DLPFC、 Broca 和 Wernicke区、双侧顶叶联合皮质,结果显示淡漠量表分数有改善。本RCT研究基于国内外对AD患者BPSD症状的功能影像研究结果,着眼于危害最为严重的激越行为症状群,选择了以高频rTMS刺激左侧DLPFC,经过为期4周治疗,真刺激组NPI、 BEHAVE-AD、 CMAI的减分均显著高于伪刺激组,表明高频rTMS刺激左侧DLPFC可以改善AD患者的BPSD症状。另外,真刺激组的NPI量表的妄想、激越、情绪不稳、异常行为4个因子减分显著高于伪刺激组,表明高频rTMS刺激左侧DLPFC主要改善了AD患者激越、易激惹的行为症状群和以妄想为主的精神病症状群。

抗精神病药物治疗BPSD一直是一个存在争议的话题。早在2005年美国FDA曾发布警告,指出非典型抗精神病药增加痴呆患者死亡风险约1.5～1.7倍,同期荟萃分析还显示利培酮和奥氮平会增加痴呆患者心脑血管事件[14]。2015年3月JAMA Psychiatry在线发表了1项研究,提示抗精神病药引起痴呆患者死亡风险可能被低估,该项研究纳入46,008例曾服用氟哌啶醇、奥氮平、利培酮、喹硫平等精神药物的患者,与未服药组相比,氟哌啶醇的死亡风险高达3.8倍,新型抗精神病药物的风险在2.0～3.7倍[15]。然而,在实际临床工作中,面对严重的BPSD,在非药物治疗和促认知药物治疗无效的情况下,抗精神病药物的使用仍普遍存在。本研究中发现, 2组间的抗精神病药物日剂量的差异无统计学意义,但真刺激组抗精神病药物日剂量增量低于伪刺激组,差异有统计学意义,表明联合高频rTMS治疗可以减少抗精神病药物的使用,从而使患者减少了使用抗精神病药物所带来的风险。

本次研究的不足在于样本量较小、仅使用了神经心理量表评估患者的BPSD症状、缺乏长期疗效随访等。因此,拟在下一步研究计划中扩大样本量、增加功能影像及其他生物标志物、增加长期疗效随访,以进一步验证rTMS对BPSD的治疗作用。

综上所述,通过RCT研究验证了联合左前额叶高频rTMS比单用精神科药物能更好地控制AD患者的妄想、激越、情绪不稳、异常行为等BPSD症状,明显降低AD患者抗精神病药物的使用增量,使患者进一步获益,且高频rTMS治疗AD患者具有良好的安全性及耐受性。因此,左前额叶高频rTMS可能可以改善阿尔茨海默病患者精神行为症状,而且是一种安全有效的治疗方法。