老年人消化道早癌和癌前病变的内镜治疗进展

季大年,张学云,郑松柏

1. 复旦大学附属华东医院消化内镜室; 2. 复旦大学附属华东医院消化内科,上海 200040

随着全球人口老龄化日益加剧,消化道恶性肿瘤(主要包括食管癌、胃癌及结直肠癌)的发生率随增龄而呈逐年上升趋势。近期世界癌症统计显示: 全球60岁及以上的老年人群中消化道恶性肿瘤的新发病例占所有癌症新发总例数的22.2%,死亡病例占24.2%,在国内,消化道恶性肿瘤在老年人群中的新发病例及死亡病例分别占34.7%、 34.3%[1]。早期与晚期消化道肿瘤的预后差异较大,中晚期食管癌、胃癌及结直肠癌5年生存率分别为10%～30%、 20%～40%、 50%～60%[2],而消化道早癌的5年生存率均在90%以上。

近年随着消化内镜技术的发展,消化道早癌及癌前病变(precancerous lesions)的检出率逐步提高,为患者提供新的治疗选择。目前主要的内镜治疗方式有内镜下黏膜切除术(endoscopic mucosal resection, EMR)和内镜下黏膜下层剥离术(endoscopic submucosal dissection, ESD),两者相较于传统手术均具有手术创面小、时间短、术后并发症少等优势。老年人多伴有生理功能降低,抗应激能力减退,多病共存等情况,内镜治疗使得老年消化道早癌及癌前病变患者获益,减轻其疾病精神压力负担,提高生存质量。本文针对老年食管、胃及结直肠早癌及癌前病变的内镜治疗现状进行综述。

1 老年早期食管癌、表浅食管癌及癌前病变的内镜治疗

早期食管癌指局限于食管黏膜层内、不伴有区域淋巴结转移的食管恶性肿瘤,表浅食管癌是指局限于食管黏膜或黏膜下层,伴或不伴淋巴结转移的食管恶性 肿瘤,食管癌前病变则主要包括食管上皮内瘤变(intraepithelial neoplasia, IN)和Barrett食管相关异型增生(dysplasia)。国内相关共识[3]指出,早期食管癌及癌前病变内镜下治疗的绝对适应证为M1、 M2期食管癌(病灶局限于上皮层或黏膜固有层)、食管黏膜高级别上皮内瘤变(high grade intraepithelial neoplasia, HGIN)。相对适应证为M3期、 SM1期癌(病灶浸润至黏膜肌层或黏膜下<200 μm)且无淋巴结转移;病变周径>3/4食管周径。

目前临床工作中内镜下治疗表浅食管癌及癌前病变的方式主要有EMR, ESD,射频消融术(radiofrequency ablation, RFA)等。其中, EMR是最早应用于治疗表浅食管癌及癌前病变的内镜治疗方法。Hason等关于EMR治疗早期食管鳞癌的前瞻性研究发现:经EMR治疗后,早期食管鳞癌1年完全缓解率为94.2%, 5年完全缓解率为88.4%[4]。根据欧洲胃肠内镜诊疗指南[5]推荐:食管早癌病变长径≤10mm,可考虑应用EMR。而ESD有着比EMR更高的整块切除率,故ESD成为治疗表浅食管癌及癌前病变的首选治疗方式。近期一项纳入22项ESD与EMR治疗早期食管癌对比研究的相关Meta分析显示:相较于EMR, ESD整块切除率(OR=9.74, 95% CI: 4.83～19.62;P<0.001)及治愈性切除率(OR=4.77, 95% CI: 2.32～9.79;P<0.001)较高,且局部复发率较EMR低(OR=0.10, 95% CI: 0.06～0.15;P<0.001)[6]。且Berger等研究提示:ESD治疗食管早期鳞癌复发率仅为2.9%, 5年生存率为95.2%,治疗效果可观[7]。

ESD在老年表浅食管癌及癌前病变患者的治疗中安全性及有效性尚无统一定论,近期一项关于老年早期食管癌治疗的回顾性研究发现:老年患者与中青年患者相比,早期食管鳞癌整块切除率、治愈性切除率、术后并发症发生率均无明显差异[8]。Qi等研究发现经ESD治疗的老年患者5年生存率高达96.6%[9]。上述研究表明ESD在老年早期食管癌患者中同样适用。

近年来RFA在Barrett食管相关异型增生治疗中获得认可, AGA共识[10]推荐, Barrett食管合并轻度异型增生(low grade dysplasia, LGD)时, RFA可作为首选治疗方式,而合并重度异型增生(high grade dysplasia, HGD)时,推荐使用内镜下切除联合RFA进行治疗。Van等回顾性队列研究[11]发现:经EMR联合RFA治疗, Barrett食管完全根除率为94%,复发率仅有3%。Frei等研究关于涉及中老年(66±9)岁Barrett食管伴异型增生的内镜治疗研究显示,内镜下治疗完全根除率为97%,后续41月随访后仅11%复发[12]。可见老年Barrett食管合并异型增生患者亦可在内镜治疗中获益,治疗效果及安全性可观。

2 老年早期胃癌及癌前病变的治疗

早期胃癌指病灶局限于黏膜层或黏膜下层,伴或不伴有淋巴结转移的胃恶性肿瘤。慢性萎缩性胃炎(chronic atrophic gastritis, CAG)、肠上皮化生(intestinal Metaplasia, IM)、胃黏膜IN为主要胃癌前病变。因EMR较难实现病灶的完整清除,目前国内外对于早期胃癌及癌前病变的内镜下治疗方式推荐采用ESD。依据日本早期胃癌治疗指南[13]推荐:EMR, ESD治疗适应证见下图1。

图1 早期胃癌EMR, ESD适应证

ESD在治疗早期胃癌及癌前病变时,相较于EMR及传统手术,在有效性及安全性方面更具有一定优势。一项关于ESD与EMR诊治早期胃癌Meta分析显示, ESD整块切除率(OR=9.00, 95%CI: 6.66～12.17;P<0.001)、治愈性切除率(OR=2.92; 95%CI: 1.85～4.61;P<0.001)均比EMR高[14]。Abdelfatah等Meta分析发现行早期胃癌ESD的5年生存率为96.0%,而手术组则为96.4%(OR=0.96, 95%CI: 0.74～1.25,P=0.78)[15]。亦有部分研究报道胃ESD术后出血率约为4.4～5.8%,穿孔率约为2.3%～3.4%[16-17],异时癌的发生率约9%[18]。上述研究表明ESD在早期胃癌的治疗中逐步占据主导地位, ESD与传统手术治疗效果相当,且安全性较高。MiyaharaI等关于老年早期胃癌治疗的回顾性研究发现,经ESD治疗的老年早期胃癌患者,术后5年生存率为81.5%,而传统手术后5年生存率为79.7%,在6年的观察时间里, ESD组无胃癌复发患者,而经传统手术治疗的患者有3例复发, ESD术后并发症总发生率为6.8%,其中出血率为5.2%,穿孔率为1.4%[19]。表明老年患者行ESD疗效与外科手术相当,老年患者亦可从ESD中获益。

一项涉及17项关于老年与中青年早期胃癌ESD治疗比较的Meta分析显示:老年患者和中青年患者的整块切除率(OR=0.92, 95%CI: 0.68～1.26,P=0.62),术后穿孔率(OR=1.22, 95%CI: 0.99～1.52,P=0.06),术后出血率(OR=1.07, 95%CI: 0.87～1.32,P=0.52)均无明显统计学差异[20]。此外,多项研究提示高龄(>80岁)早期胃癌患者行ESD仍具有较高的安全性及有效性[21-22]。目前关于胃黏膜低级别上皮内瘤变(low grade intraepithelial neoplasia, LGIN)的治疗2019年欧洲指南[23]推荐,边界清晰的患者,应考虑内镜下切除,并定期规律随访。除了内镜下切除治疗外,国内有关胃黏膜LGIN的治疗研究发现:针对长径<20 mm,边界不清的LGIN, RFA的治疗安全性及有效性均高于ESD,且术后并发症发生率低[24]。而对于胃黏膜HGIN患者,英国胃肠学会共识[25]指出,伴有HGIN患者需行内镜下切除治疗。

3 老年早期结直肠癌及癌前病变的治疗

早期结直肠癌指病灶局限于黏膜层或黏膜下层,伴或不伴淋巴结转移的结直肠恶性肿瘤。结直肠癌前病变主要有腺瘤性息肉、锯齿状息肉及息肉病。结直肠早癌及癌前病变的内镜治疗主要适应证为:结直肠腺瘤、锯齿状息肉、 HGIN、黏膜内癌或黏膜下浅浸润癌,溃疡性结肠炎(ulcerative colitis, UC)伴单发肿瘤等[26]。

对于上述病变的主要内镜下切除治疗方式有内镜下息肉切除术(Polypectomy)、 EMR、 ESD 3种,其治疗主要依据病灶大小、形态、生物学行为等进行选择。国内共识[27]推荐:长径<5 mm的病变,可行圈套器切除或活检钳钳除;长径 6～9 mm的病变,推荐使用冷圈套器切除,也可考虑行EMR;长径>10 mm 隆起型病变,根据蒂部特征选用恰当的圈套器切除;一次性可完全切除的平坦型病灶推荐使用 EMR 治疗。EMR切除的病变长径一般≤20 mm;长径>20 mm抬举征阴性的病变以及>10 mm的EMR残留或治疗后复发病变,推荐使用ESD。此外,结直肠HGIN的治疗方式目前首选ESD,术后病理评估后,如垂直切缘阳性,表明存在淋巴转移风险,需考虑进一步手术治疗[28]。由于EMR存在病灶越大,整块切除率越低的缺点,随着ESD在肠道手术中的逐步开展,弥补了这一EMR治疗的局限性。一项涉及18项相关研究的Meta分析发现:与EMR相比, ESD 整块切除率高(OR=0.16, 95%CI: 0.09～0.27,P<0.001),根治切除率高(OR=0.32, 95%CI: 0.11～0.90,P=0.030),复发率低(OR=6.15, 95%CI: 3.42～11.06,P<0.001),术中出血率无统计学差异(OR=0.67, 95%CI: 0.43～1.05,P=0.080),而术中穿孔率较高(OR=0.22, 95%CI: 0.10～0.47,P<0.001)[29]。多项国内外老年结直肠早癌及癌前病变的研究显示,老年组与中青年组相比,手术时间、整块切除率、治愈性切除率、术后出血率及穿孔率均无明显差异[30-31]。一项日本关于高龄(>80岁)结直肠早癌患者行ESD治疗的研究指出,与早期胃癌相似,高龄结直肠早癌患者行ESD术仍安全有效[32]。

综上所述,内镜下微创治疗是国内外公认的安全有效、首选的消化道早癌及癌前病变的治疗方式,虽没有专门针对老年人消化道早癌及癌前病变的内镜治疗指南或共识,但已有不少对照研究表明,对老年病人亦是如此[8,9,19,20,30,31],但这些研究主要关注的是手术本身的近期效果和并发症,缺乏对围手术期并发症(如感染、谵妄等)和远期获益的观察和比较。由于老年尤其是高龄老人,共病多、重要脏器功能衰退、预期寿命有限,对全身麻醉的耐受性差,围手术期并发症发生率高。因此,对老年人消化道早癌及癌前病变的内镜治疗也要遵循老年病人诊疗的有关原则[33],进行认真的术前综合评估,仔细权衡利弊,加强围手术期管理,使老年消化道早癌及癌前病变患者真正获益。