司美格鲁肽在体重管理方面的研究进展

亓观霞，王 睿

（1.济南市机关医院，山东 济南 250000 ；2.滨州市人民医院，山东 滨州 256600）

司美格鲁肽（Semaglutide）是一款新型的长效胰高血糖素样肽-1 受体激动剂（GLP-1RA），最初开发用于治疗2 型糖尿病（T2DM），在一系列试验中发现其在控制体重方面具有显著效果，并得到了试验证明。因此，2021 年6 月美国食品药品监督管理局（FDA）批准将Semaglutide（商品名Wegovy）应用于肥胖症的治疗中，每周用药1 次，皮下注射2.4 mg。本文对司美格鲁肽在体重管理方面的国内外研究进行综述。

1 司美格鲁肽的化学结构

司美格鲁肽是由31 个氨基酸肽骨架与脂肪酸侧链相连组成的肽类物质， 其分子式为C187H291N45O59，分子量为4113.58。它是在天然GLP-1 结构的基础上进行了3 个结构的修饰：第8 位丙氨酸由α- 氨基异丁酸取代，增加了对二肽基肽酶-4 降解的抵抗力；第26 位赖氨酸连接了一个以谷氨酸做间隔的C-18 脂肪二酸侧链，增加了与白蛋白的亲和力，降低了肾脏清除率，延长了药物半衰期；第34 号位由精氨酸取代了赖氨酸，限制了分子中剩余赖氨酸的酰化，增强了药物的稳定性[1]。诺和诺德公司进一步突破技术限制研发出的口服制剂司美格鲁肽（商品名：Rybelsus）于2019 年9 月被美国FDA正式批准上市，用于成人T2DM 患者的血糖控制。人的胃中含有胃酸和多种胃蛋白酶，司美格鲁肽作为多肽类物质，未经修饰口服易遭到破坏，使其生物利用度大大降低。N-8-（2-羟苯甲酰氨基）辛酸钠（SNAC）是由水杨酸合成的N-乙酰化氨基酸衍生物，具有“两亲性”（亲水性和亲油性），能在胃中发挥缓冲作用和增强渗透作用，作为吸收增强剂与司美格鲁肽共同制成片剂，解决了口服给药的难题，达到了防止消化道酶促降解并促进药物吸收的目的[2]。

2 司美格鲁肽在体重管理中的临床研究

2.1 司美格鲁肽STEP 试验

STEP 试验是一项设计严谨的多中心跨国随机双盲安慰剂对照的Ⅲ期临床试验，能够评价司美格鲁肽（皮下注射2.4 mg，每周一次）在伴或不伴T2DM 的成人肥胖患者中的疗效与安全性。

2.1.1 不伴T2DM 的肥胖患者 STEP1[3]主要评价司美格鲁肽在改善成人肥胖患者体重方面的显著意义。研究结果显示，与安慰剂相比，司美格鲁肽的减肥效果更好﹝平均差异MD=-12.4%，95% 置信区间（CI）：-13.4，-11.5 ﹞；68 周时与基线相比，体重变化的百分比司美格鲁肽组为-14.85%，安慰剂组为-2.41%。

2.1.2 伴T2DM 的肥胖患者 STEP2[4]是STEP 系列试验中唯一一个关于研究对象是全部合并T2DM 的肥胖症患者，研究对象纳入标准为已确诊为T2DM 至少6个月，糖化血红蛋白（HbA1c）7% ～10%，合并肥胖症﹝体质指数（BMI）≥27 kg/m2﹞，主要评价及比较司美格鲁肽1.0 mg、2.4 mg 控制体重的有效性和安全性。研究结果显示，68 周时司美格鲁肽2.4 mg给药方案的减肥效果优于安慰剂﹝平均差异MD=-6.2%，95%CI：-7.3，-5.2，P＜0.0001 ﹞。

2.1.3 伴与不伴T2DM 的肥胖患者 STEP6[5]的试验对象中有25% 是伴T2DM 的患者，且是唯一一项关于亚洲人群的试验。研究结果显示，68 周时司美格鲁肽两组（2.4 mg 组，1.7 mg 组）的减重效果均显著优于安慰剂组﹝平均差异MD=-11.06%，95%CI：-12.88，-9.24 and MD=-7.52%，95%CI：-9.62，-5.43 ﹞。

2.2 司美格鲁肽PIONEER 试验的临床研究

PIONEER 临床试验重点研究的是口服司美格鲁肽（商品名Rybelsus）对T2DM 患者血糖控制和体重减轻的影响。

2.2.1 与安慰剂对照试验 PIONEER1[6]是一项为期26周的随机对照国际多中心的临床试验，研究口服司美格鲁肽单一疗法在饮食和运动控制的T2DM 患者中的有效性和安全性，结果表明，26 周时与基线相比，司美格鲁肽3 mg 组、7 mg 组、14 mg 组和安慰剂组体 重 降 低 分 别 为1.5 kg、2.3 kg、3.7 kg 和1.4 kg，减重＞5% 的患者占总体的比例分别为20%、27%、40% 和15%，司美格鲁肽7 mg 组、14 mg 组上述指标比较差异具有统计学意义，减重效果明显。

2.2.2 与其他药物的研究对照 PIONEER2 试验[7]研究口服司美格鲁肽14 mg 和恩格列净25 mg 的临床有效性和安全性，结果表明，口服司美格鲁肽14 mg 体重降低明显优于恩格列净，且时间越长效果越显著，并具有良好的耐受性。PIONEER8 试验[8]纳入的目标人群为使用胰岛素+ 二甲双胍或单用胰岛素治疗的T2DM 患者，将其随机分配到司美格鲁肽3 mg 组、7 mg组、14 mg 组或安慰剂组，第26 周时与基线比较四组的体重变化分别是-1.4 kg、-2.4 kg、-3.7 kg 和-0.4 kg，此外还发现第52 周时具有更显著的剂量依赖性体重减轻的疗效；用药后最常见的不良事件是恶心，发生率为11.4% ～23.2%（安慰剂组为7.1%），恶心程度多数为轻度至中度。

2.2.3 亚洲人群的研究试验 基于大部分PIONEER 试验人群为欧洲种族，因此PIONEER9 和PIONEER10两项研究[9-10]在日本人群中开展了随机对照试验，比较了司美格鲁肽3 mg、7 mg、14 mg 与利拉鲁肽和度拉糖肽的应用效果。两个试验得到了近似一致的减重效果，26 周时与基线比较，PIONEER9：司美格鲁肽3 mg（-0.5 kg）、7 mg（-1.0 kg）、14 mg（-2.4 kg）；PIONEER10：司美格鲁肽3 mg（-0.1 kg）、7 mg（-1.2 kg）、14 mg（-2.3 kg）

3 司美格鲁肽的安全性

司美格鲁肽常见的不良反应是消化道反应，包括恶心、呕吐、腹痛、腹泻、食欲减退等，一般为轻度到中度反应，持续时间相对较短，且消化道反应与用药剂量有关，这与已知GLP-1 受体激动剂的不良反应一致。为减少消化道反应，有研究[11]指出可以缓慢上调司美格鲁肽的使用剂量，少食多餐，并控制高脂肪食物的摄入。STEP2 和STEP6 试验均纳入了司美格鲁肽不同剂量（2.4 mg、1.7 mg、1.0 mg），研究表明，高剂量的司美格鲁肽在临床应用中减重效果更明显，不良反应发生率并没有因此而增加，呈现了明显的剂量- 反应效应。药代动力学研究结果已证实，在不同程度肾损害的患者中使用司美格鲁肽（皮下或口服）时，不需要调整剂量[12-14]。与所有其他GLP-1RAs 一样，司美格鲁肽不推荐用于终末期肾病﹝估算肾小球滤过率（eGFR）＜15 mL/min/1.73 m2﹞患者。为了提供关于在肾功能不全患者中使用司美格鲁肽的进一步数据，PIONEER5[15]试验设计对324 例T2DM 合并中 度 肾 损 害 患 者（eGFR ：30 ～59 mL/min/1.73 m2）进行研究，结果显示与口服安慰剂组相比，口服司美格鲁肽组在26 周内显著降低了糖化血红蛋白和体重，两组患者的肾功能在整个研究过程中均没有变化。药代动力学研究还显示，在测试多种方案时，司美格鲁肽没有明显的肝损害影响[12-13]。一项Ⅱ期临床试验[16]设计在320 例非酒精性脂肪性肝炎（NASH）患者中使用司美格鲁肽，结果表明与安慰剂相比，用0.4 mg的司美格鲁肽治疗后，达到NASH 主要终点且无纤维化恶化的患者比例显著提高（59%vs.17%；P＜0.001）。STEP 系列试验也指出，与安慰剂相比，每周服用一次司美格鲁肽在降低脂质（总胆固醇、低密度脂蛋白、极低密度脂蛋白、游离脂肪酸、甘油三酯）和改善患者报告的生活质量方面也具有更强的效力[17]。总体来说，司美格鲁肽具有良好的安全性，严重不良事件发生率和导致治疗终止的比例与其他GLP-1 类似物大致相似[18]。急性胰腺炎、胆囊相关症状和注射部位反应的发生率在司美格鲁肽组中较低，但有轻微增加患者心率、升高淀粉酶和脂肪酶水平、引发急性胰腺炎的报道，当然，这还需要临床应用中的进一步挖掘。应用司美格鲁肽后低血糖事件的报告并不多见，即使与胰岛素联用，也不会显著增加低血糖风险[8]，这对于为T2DM 患者使用司美格鲁肽来说是一个令人鼓舞的发现。

4 讨论

STEP 系列临床试验涉及超过5000 例肥胖或超重成人患者，与使用安慰剂治疗的患者相比，每周使用一次司美格鲁肽皮下制剂治疗的患者其体重下降更为显著，二者相比差异具有统计学意义。PIONEER系列试验也证明了司美格鲁肽与安慰剂比较减重效果更显著，与安慰剂组比较，司美格鲁肽组至少多减重5% ～10%，具有明确的优越性。同时，作为首个口服GLP-1RA 制剂，司美格鲁肽为肥胖型T2DM 患者提供了一种新的口服降糖方案的选择。所有的STEP试验设计都有标准生活方式的干预，但是在STEP3试验[19]中有严格执行的强化生活方式干预，包括接受低卡饮食和严格的体育运动等。比较STEP 系列试验，安慰剂组STEP1[3]减重2.4%，STEP2[4]减重3.4%，STEP3[19]减重5.7%，STEP4[20]增重6.9%，STEP5[21]减重2.6%，STEP6[5]减重2.1%。表明在严格的强化生活方式干预下，STEP3 安慰剂组的减重效果几乎是STEP1、STEP2、STEP5 和STEP6 的两倍。STEP4由于改变了治疗方式（由司美格鲁肽调整为安慰剂），导致安慰剂组的体重回升，可以理解为体重的“报复性”增长。关于司美格鲁肽系列研究的次要终点分析显示了有益的效果，包括腰围、糖化血红蛋白、血压、血脂、炎症和人体测量参数的改善等，并进一步显著改善了各种心血管代谢性危险因素，但在此方面仍需要进行大规模的心血管结局试验，以证实每周应用一次司美格鲁肽对超重或肥胖且患有心血管疾病人群的心血管益处。STEP 试验有几个优势，包括科学上稳健的方法，这体现在Ⅲ期、大规模、多中心、双盲和安慰剂对照研究设计中。局限性包括无意的性别和种族偏见，因为绝大多数招募的研究参与者都是白人女性；患者从常规临床服务中招募，通常的人口统计反映在以女性为主的试验中。这些社会人口学因素可能会在汇总结果中引入偏差。然而，在STEP6 试验中，所有参与者都是东亚人，且大多数是男性，结果与其他STEP 试验几乎相似。另一个限制包括短期随访间隔约68 周。这一限制在STEP5 试验中得到了部分解决，该试验提供了更长的随访时间，长达两年。有研究[22]指出，司美格鲁肽能够降低体重的原因是通过减少食欲和饥饿感，增加饱腹感，减少对食物的渴望，改变食物偏好，从而减少能量的摄入。还有研究[23]指出，司美格鲁肽在减重的同时兼有降压的作用，降压的机制可能包括减轻体重、增加尿钠排泄、减少游离脂肪酸及改善血管内皮功能等。

众所周知，肥胖症是一种慢性疾病，控制饮食和合理运动的生活方式干预是治疗肥胖症的基础，药物治疗只是一种辅助的治疗方式。每周皮下注射一次司美格鲁肽2.4 mg 对超重或肥胖的成年人有益，对体重相关的疗效终点有全面的影响。一系列研究支持在超重或肥胖的成人中每周使用一次司美格鲁肽治疗。目前，纳入东亚人群的研究还相对较少，存在多种并发症的肥胖患者的真实世界研究比例也有限，期待更多的临床试验来证实司美格鲁肽的有效性和安全性。