右美托咪定在骨科手术中的应用

高李娜，陶建平

（1.昆明医科大学，云南 昆明 650000；2.昆明医科大学第二附属医院，云南 昆明 650000）

近年来随着我国社会建设事业和交通行业的蓬勃发展，骨科手术量激增。骨科手术的涉及范围遍及全身各个部位，相应的麻醉方式亦多样化，其中神经阻滞应用较为广泛。骨科手术后的有效镇痛和抗炎是促使患者运动功能恢复的关键因素，同时也是加速康复外科的一部分。右美托咪定不仅能在外科手术的神经阻滞中发挥镇静镇痛作用，亦能加速患者的术后康复，同时还具有抗炎、抗肿瘤、神经保护、抗术后谵妄等作用。因此，近年来右美托咪定在骨科手术中得到了广泛的应用，临床对此药的认识也在不断加深，现将其在骨科手术中的应用情况总结介绍如下。

1 镇静

右美托咪定通过作用于蓝斑核α2受体及激动内源性促睡眠通路而产生镇静催眠作用，这种状态下的患者可以被刺激或语言唤醒，同时在镇静催眠的过程中不会产生呼吸抑制。骨科手术的手术范围多局限在一处，这也是术中应用神经阻滞较多的原因之一。神经阻滞便于气道管理，可避免因全麻气管插管导致呼吸机相关性肺炎等并发症的发生，还可实现充分的术后镇痛。然而，进行神经阻滞的过程中若患者焦虑不安会降低其对麻醉的配合度，继而影响神经阻滞的效果，提高患者对疼痛的感知度，增加镇痛需求。因此，在神经阻滞中使用相应的镇静药物十分重要。与术中常用的镇静药物咪达唑仑相比，右美托咪定在给予负荷量后可快速起效，停止泵注后患者清醒迅速，且不会产生呼吸抑制作用，镇静效果更加理想。Lim等[1]研究发现，在区域阻滞中（以脑电双频指数为监测指标）不论使用丙泊酚还是右美托咪定都能达到满意的镇静效果，且右美托咪定组患者手术结束时的焦虑水平明显低于丙泊酚组。骨科患者大部分为外伤导致的伤痛，车祸伤、高空坠落伤及切割伤等容易对患者的心理产生影响，使其出现创伤后应激障碍（posttraumatic stress disorder，PTSD）。Ji 等[2]发现，重复使用20 μg/kg 的右美托咪定可以使PTSD 大鼠的焦虑样行为减少并改善空间认知障碍，表明右美托咪定可作为预防和治疗PTSD 的药物。由此可见，骨科手术患者术中使用右美托咪定镇静不仅能够降低焦虑水平，还可能预防PTSD 的发生。

2 镇痛

除了作用于蓝斑核α2受体产生镇静催眠作用外，右美托咪定还可作用于脊髓背角中的实质性胶质细胞，进而产生镇痛作用。

2.1 全身用药

Wang 等[3]研究发现，与气管插管全身麻醉联合肌间沟臂丛神经阻滞相比，静脉泵注右美托咪定联合肩胛上神经阻滞和腋神经阻滞具有更好的麻醉镇痛效果，可降低低氧血症的发生率，同时有较好的血流动力学稳定性，能充分保证脑血流灌注。右美托咪定在维持自主呼吸的基础上提供了有效的镇痛作用，不仅降低了低氧血症的发生率，而且缩短了麻醉时间和术后监测时间。程财清[4]观察到行蛛网膜下腔麻醉的老年下肢骨折患者于术前15 min 开始静脉泵注右美托咪定0.6 μg/（kg·h）直至手术结束，与未使用右美托咪定进行超前镇痛的患者相比，右美托咪定组的镇静和镇痛效果均更好，术后恶心呕吐的发生率更低。在上肢骨折手术中亦是如此，使用右美托咪定可明显缓解患者的术后疼痛，减少术后镇痛泵的按压次数，从而减少镇痛药物引起的不良反应，并且可以保持患者术中血流动力学的稳定[5]。

2.2 局部用药

2.2.1 神经阻滞 右美托咪定可以提高局麻药的效力，同时避免神经损伤[6]。有研究发现，神经周围注射右美托咪定1 μg/kg 可降低内收肌管阻滞中罗哌卡因的中位有效浓度[7]。Goel 等[8]研究发现，当使用布比卡因进行髋关节手术后的股神经阻滞时，在神经周围或全身（肌内）注射右美托咪定不会延长镇痛持续时间。而其他大多数关于右美托咪定对增强局麻药效力有益作用的研究都使用了罗哌卡因，该研究使用的是0.25% 的布比卡因，猜测是因为罗哌卡因属于中效局麻药，而布比卡因属于长效局麻药，其长效的镇痛作用可能掩盖了右美托咪定的作用，也可能是由于神经阻滞方式和部位的不同导致的。有研究对健康志愿者进行双侧尺神经阻滞，与单独使用相同剂量的罗哌卡因相比，加用右美托咪定组的尺神经阻滞持续时间加倍，同时全身性使用右美托咪定也延长了神经阻滞持续的时间，但程度低于神经内给药[9]。局麻药中加入右美托咪定可延长神经阻滞时间并增强阻滞效果的机制目前尚不明确，可能因右美托咪定被局部组织吸收入血而作用于全身，也可能是由于右美托咪定作用于外周血管平滑肌细胞中的α2受体，促使毛细血管收缩，从而减少了局麻药的吸收。Brummett 等[10]研究发现，右美托咪定以剂量依赖的方式延长了坐骨神经阻滞时间，使用α2肾上腺素受体拮抗剂不能逆转周围神经阻滞中右美托咪定的作用，而使用超极化激活的阳离子电流增强剂（福斯高林）则减弱了罗哌卡因麻醉中右美托咪定的镇痛作用，由此推测右美托咪定增强局麻药镇痛作用的机制可能是阻断超极化激活的阳离子电流。

2.2.2 鼻内给药 全静脉麻醉下进行单侧全膝关节置换术的患者，麻醉诱导后鼻内使用100 μg 的右美托咪定可减少术后阿片类药物的消耗，并且可能与患者的住院时间缩短有关[11]。右美托咪定鼻内给药可通过鼻黏膜直接吸收，局部药物浓度高，具有更好的生物利用度，且单剂量给药更加方便，相对于静脉给药对患者血流动力学的影响更小。

2.2.3 伤口浸润 研究指出，将右美托咪定应用于腰椎手术后的伤口浸润中能够降低术后的视觉模拟评分法评分，补充了镇痛药的总消耗量，延长了首次抢救时使用镇痛药的中位时间，减少了恶心呕吐的发生率，且不增加其他副作用[12]。

2.3 术后自控镇痛

有研究表明，在全麻骨科的术后自控镇痛中，应用不同剂量的右美托咪定辅助镇痛可获得不同程度的镇痛镇静效果及用药安全性，并指出采用0.15 μg/（kg·h）的右美托咪定辅助镇痛能够获得更为理想的镇痛效果[13]。将右美托咪定与舒芬太尼配伍对老年骨科手术患者进行术后镇痛，可以减少舒芬太尼的用量，避免因大量使用阿片类药物而导致患者出现嗜睡、呼吸暂停等不良反应，可在不影响呼吸功能的情况下充分镇痛并使患者进入生理性睡眠状态。老年患者的代谢能力及药物耐受情况均较弱，给予较多的阿片类药物进行术后镇痛会导致呼吸抑制。右美托咪定可平衡抗凋亡蛋白与凋亡前蛋白水平，减少谷氨酸等兴奋性神经递质的释放，起到神经保护作用，改善中枢神经系统的活动能力，进而可改善老年患者的精神状况，减轻认知功能损伤[14]。

3 调节免疫功能

3.1 抗炎作用

对于脊柱手术而言，脊髓损伤及脊髓组织水肿会严重影响患者术后运动能力的恢复。有研究表明，给予脊髓损伤大鼠右美托咪定50 mg/kg 进行干预，可显著抑制脊髓组织水肿的形成，减少中性粒细胞的积累，降 低 肿 瘤 坏 死 因 子-α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）和白细胞介素-1β（interleukin-1β，IL-1β）的表达水平，并抑制B 细胞淋巴瘤-2 相关X 蛋白的表达，改善了大鼠的运动能力[15]。Liu 等[16]探讨了右美托咪定对脊柱结核患者围手术期炎症及术后肺部感染的影响，发现使用右美托咪定的实验组术后1 h、6 h、1 d 的血清TNF-α、白细胞介素-6（IL-6）浓度均显著降低，且术后肺部并发症的发生率低于未使用右美托咪定组，证明了右美托咪定具有明显的抗炎作用，可降低术后肺部并发症的发生率。脊柱手术患者对体位的要求有特殊性，长时间保持俯卧位会使通气/ 血流发生改变，引起低氧血症，增加肺不张、肺部感染等并发症的发生率，而使用右美托咪定可通过降低炎性因子的浓度减少肺部感染的发生。有研究指出，在使用罗哌卡因的基础上加用1 μg/kg 右美托咪定进行股神经阻滞，可显著减轻全膝关节置换术后的局部炎症反应，术后疼痛的控制效果优于单用罗哌卡因[17]。

3.2 抗肿瘤效应

右美托咪定可以调节免疫功能，减少癌症手术患者围手术期促炎细胞因子的释放。术中使用右美托咪定可使乳腺癌、胃癌、肝癌、肺癌及结直肠癌手术患者的CD3+T 细胞和CD4+T 细胞（与细胞免疫功能相关）水平升高，降低IL-6 水平[18]。有研究表明，人成骨肉瘤 MG-63 细胞（human osteosarcoma cells MG-63，MG-63）的生长速度随着右美托咪定浓度的增加而减慢，随着右美托咪定浓度的升高，凋亡细胞的比例增加，经右美托咪定处理后MG-63 细胞的侵袭能力和迁移率明显下降，说明右美托咪定具有一定的抗肿瘤作用，能剂量依赖性抑制骨肉瘤细胞的增殖、凋亡、侵袭和迁移，其疗效可能与右美托咪定调节miR-1307（位于人类第10 号染色体上的一种高度保守的miRNA，可能与肿瘤的化疗耐药性有关）的表达有关[19]。

3.3 减轻缺血再灌注损伤

止血带是骨科手术常用的工具之一。使用止血带通过减少患侧肢体的供血既可以减少患者术中的出血量，也可以保持手术创面干净、术野清晰，尤其在关节镜手术中发挥着重要的作用。但肢体长时间缺血缺氧会导致细胞的无氧代谢增加，产生代谢性酸中毒，并使炎性因子释放增多，松开止血带后肢体易发生急性缺血再灌注损伤。另外，大量的乳酸和炎性因子进入血液循环也会使器官组织受到损害，其中最常见的是急性肺水肿。唐恩辉等[20]研究发现，右美托咪定可通过降低机体的炎性因子水平缓解下肢肌肉损伤，从而起到对使用止血带引起的下肢缺血再灌注损伤的保护作用。闫晓强[21]研究指出，对于采用椎管内麻醉的下肢手术患者，在使用止血带前10 min 静脉泵注右美托咪定可减轻使用止血带所导致的缺血再灌注损伤，尤其是0.6 μg/kg、0.8 μg/kg 剂量作用较为显著，能抑制氧化应激和炎症反应，并在一定程度上改善患者的肺功能，促进其术后康复，提高了骨科手术患者应用止血带的安全性。

3.4 神经保护作用

Chen 等[22]研究发现，经氧- 葡萄糖剥夺/ 复氧（oxygen-glucose deprivation/reoxygenation，OGD/R）处理后的人神经母细胞瘤细胞中的小核糖体管家 基 因RNA11（small nucleolar RNA host gene 11，SNHG11）表达及细胞凋亡数目随处理时间的增加而上调，细胞活力随之下降，而使用右美托咪定处理后细胞中的SNHG11 表达降低，其中予右美托咪定200 ng/mL 治疗效果最为明显，可逆转SNHG11 对神经的影响，增加细胞活力，表明右美托咪定可通过调节SNHG11 来改善神经损伤。右美托咪定还具有抗神经炎症的作用。He 等[23]研究发现了右美托咪定新的抗炎机制：右美托咪定上调小胶质细胞程序性细胞死亡蛋 白-1（programmed cell death protein 1,PD-1）的表达，激活5’腺苷- 磷酸激活蛋白激酶（adenosine 5’-monophosphate-activated protein kinase，AMPK）信号通路，随后驱动小胶质细胞向M2型极化，通过增加M2小胶质细胞表达白细胞介素-10（IL-10）等细胞因子来抑制炎症并恢复体内炎性因子的平衡，从而减轻脊髓损伤后的神经炎症。

4 改善术后认知功能障碍与谵妄

术后认知功能障碍与谵妄在老年手术患者中的发生率较高，而右美托咪定无论是与硬膜外麻醉联合使用或是在全麻中泵注使用，均可降低老年患者术后认知功能障碍与谵妄的发生风险。与氟哌啶醇相比，右美托咪定用于镇静更加安全可控，右美托咪定组患者的谵妄持续时间明显短于氟哌啶醇组，且护士评估时该组患者互动、合作和耐受能力的总体水平更高[24]。Lin 等[25]对21 项随机对照试验进行荟萃分析，证明了右美托咪定可以降低老年外科患者术后谵妄的发生率。Zhu 等[26]研究发现，硬膜外麻醉联合右美托咪定可显著降低老年患者术后认知功能障碍的发生率。同时，Zhou 等[27]经过荟萃分析得出右美托咪定可以显著降低老年全麻患者术后早期认知功能障碍的发生风险。

5 在术中唤醒试验中的使用

近年来随着神经监测的发展，脊柱手术中神经损伤的概率大幅度下降，但神经监测仍然无法取代术中唤醒试验的作用。术中唤醒试验通过观察患者的指令性动作及查看肌肉的功能状况，能最直接地向术者反馈患者的神经功能。无论是静吸复合全麻还是全凭静脉麻醉，都有相关研究证明右美托咪定在不影响唤醒时间的情况下可以提高唤醒质量，降低患者躁动的发生率，且能更好地维持血流动力学的平稳[28-29]。目前，仍未有明确的研究指出术中唤醒试验中右美托咪定的最佳输注速度。

6 不良反应

术中使用右美托咪定进行镇静可引起一过性血压升高和心动过缓，这可能是由于外周血管平滑肌中的α2肾上腺受体对血管平滑肌的收缩作用及压力感受器反射导致的，同时临床还观察到右美托咪定可引起不需要干预的孤立性心律失常发作[11]。也有报道称右美托咪定给药超过24 h 后突然停止给药可能会引起紧张、激动和头疼，同时会导致血压迅速升高和血浆中儿茶酚胺浓度升高。

7 小结

右美托咪定作为临床麻醉中常用的镇静药物之一，给药方式较多，不仅可经静脉泵注、神经周围给药，还可经鼻黏膜及局部伤口给药，用药方便可控，对呼吸循环系统的影响较小。随着我国老龄化社会的到来，右美托咪定对老年患者的益处也随之被发掘。将右美托咪定应用于骨科手术中，不仅可提供充分的镇静镇痛，还可帮助患者术后尽快康复，降低术后谵妄及认知功能障碍的发生率。需要注意的是，此药应在监护下应用，以便及时发现患者用药后心率和血压的变化。临床可通过减少右美托咪定的给药剂量或不使用负荷剂量的方式来降低患者用药后不良事件的发生率[11]。目前，右美托咪定的一部分作用机制仍不明确，尚处于探索之中，随着临床相关研究和试验的不断开展，会逐步揭开其神秘面纱，使其在临床上得到更加广泛的应用。