以髓系肉瘤合并皮肌炎为初发表现的急性早期前体T淋巴细胞白血病1例

王莹莹, 周世颖, 胡月梅, 罗 浩, 翁 巍

(1. 上海交通大学医学院病理生理学系细胞分化与凋亡教育部重点实验室,上海 2000252; 2. 上海交通大学医学院附属同仁医院输血科,上海 200336; 3. 上海交通大学医学院附属同仁医院病理科,上海 200336; 4. 潍坊医学院基础医学院临床病理系,山东 潍坊 261053)

急性早期前体T淋巴细胞白血病(early T-cell precursor acute lymphoblastic leukemia, ETP-ALL)属于早期非成熟的急性T淋巴细胞白血病(T-cell acute lymphoblastic leukemia, T-ALL),其肿瘤细胞即早期前体T细胞为早期从骨髓迁移至胸腺的胸腺细胞亚群,表达丰富的T系、干细胞和髓系相关的转录物,保留着多能分化潜能,是一种成熟阻滞、分化很差的干细胞白血病[1]。研究发现ETP-ALL累及淋巴结的概率高于T-ALL,且ETP-ALL缺乏特征性的临床表现,骨髓细胞形态及病理缺乏典型表现,因此主要依赖免疫分型进行相关诊断,ETP-ALL可同时伴有干细胞抗原(CD34、HLA-DR)或髓系抗原(CD11b、CD13、CD117)的表达,因此易诊断为混合细胞白血病[2-3]。然而,ETP-ALL合并特发性炎性肌病,尤其是皮肌炎的病例鲜有报道。本文对1例ETP-ALL合并皮肌炎的病例资料进行总结分析,希望能为类似患者的诊疗提供借鉴,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 基本情况

患者,女,55岁,2019年6月5日发现右颈部肿块,2周后伴随出现双上肢肿胀,遂收住院。入院查体可见患者面色潮红,伴浮肿,双侧颈部手术瘢痕伴色素沉着,可及多发淋巴结肿大,质地硬,有触痛。眶周皮疹,四肢关节面多发皮疹。左右腋下分别可及肿大淋巴结,有压痛,伴双上肢肿胀触痛活动受限,内侧壁肿胀明显。双侧腹股沟区可及多个肿大淋巴结,伴局部肿胀,压痛,伴双下肢活动受限。四肢远端肌力5级,近端肌力1级,见图1。

图1 皮肤症状

1.2 辅助检查

肌酸磷酸激酶5 467 U/L,乳酸脱氢酶680 U/L。骨髓细胞形态: 骨髓增生活跃,粒、红、巨三系增生无明显异常;骨髓流式细胞学未见免疫表型异常细胞;染色体核型(46,XY,+20)。PET-CT检查提示双侧颈部及双侧锁骨上区多枚淋巴结肿大,FDG代谢增高,SUVmax=5.36。双侧腋窝内多枚淋巴结肿大,FDG代谢增高,SUVmax=2.76。腹膜后、盆腔内和双侧腹股沟多枚淋巴结肿大,FDG代谢增高,SUVmax=3.31,考虑淋巴瘤可能。淋巴结穿刺病理免疫组化结果: 少数CD3(+)、少数CD20(+)、少数CD10(+)、50%Ki67(+)、少数CD23(+)、Bcl2(+)、少数Bcl6(+)、部分MPO(+)、CD68(+)、CD5(+)、CD117(+)、部分CD123(+)、部分CD4(+)、部分CD56(+)、CD43(+)、CD33(+)、少数KD1(+)、少数PGM1(+)、P53部分弱阳、少数C-myc(+);滤泡树突细胞: CD21(+)、CD23(+)、CyclinD1(-)、MUMl(-)、CD30(-)、ALKl(-)、EBER(-),结合酶标提示为髓系肉瘤,见图2。

图2 左侧腋窝淋巴结组织病理

1.3 疾病发展及处理

病程中患者肌无力症状加重,并发吞咽困难,遂行肌肉活检,病理提示为肌炎,见图3,特发性炎性疾病和副癌综合征的抗体检测结果提示抗Ro-52抗体IgG(+),临床诊断考虑为髓细胞肉瘤合并皮肌炎。

图3 肌肉组织病理

治疗上针对皮肌炎,予以甲强龙80 mg/d+IVIG 0.4 g/kg×5 d治疗后患者双上肢肿胀消退,肌力改善,皮疹消退,近端肌力上升为2级。针对髓细胞肉瘤,予CIA方案(克拉屈滨5 mg/m2,连续5 d;去甲氧柔红霉素8 mg/m2,连续3 d;阿糖胞苷100 mg/m2,连续7 d),治疗1疗程。患者全身淋巴结明显缩小,四肢肌力恢复至4级。同时实验室检查提示肌酸磷酸激酶及乳酸脱氢酶随治疗过程呈进行性下降趋势,见图4。

图4 治疗过程中乳酸脱氢酶及肌酸磷酸肌酶的变化

2疗程CIA及1疗程中剂量阿糖胞苷巩固治疗后复查PET-CT提示双侧颈部,腋窝,腹膜后,盆腔内和双侧腹股沟淋巴结较前明显缩小,部分消失,考虑化疗后肿瘤活性受抑制,见图5。

图5 治疗前后PET-CT检查

3次中剂量阿糖胞苷治疗后复查骨髓提示增生活跃,髓片中原始细胞占53.5%,外周血片原始细胞占3%(图6),考虑混合白血病转化。骨髓流式细胞免疫荧光分析结果: TDT(+)、CD7(+)细胞占有核细胞总数约37.3%,其免疫表型为部分CD34(+)、TDT(+)、CD7(+)、CD2弱阳性、胞内部分CD3(+)、部分CD33(+)、部分HLA-DR(+)、CD99(-)、CD5(-)、CD3(-)、CD4(-)、CD8(-)、CD117(-)、MPO(-)、CD13(-)、CD19(-)、胞内79a(-)。分子病理检测: IDH2 exon4突变频率26.9%,NRAS exon2突变频率25.7%。

图6 骨髓涂片

完善初诊时淋巴结病理免疫组化,提示为CD7(+)、CD8(-)、CD117(+),综合基因测序结果,符合ETP-ALL诊断。随后,予以1疗程DCAG方案化疗,血液学达缓解后行异基因半相合造血干细胞移植,目前患者为疾病缓解状态。

3 讨 论

ETP-ALL的典型免疫表型是表达T细胞的标志物,异常表达干细胞和髓系标志物,弱表达甚至不表达CD5(表达量小于正常外周血T细胞的1/10),不表达CD1a和CD8,同时表达干细胞或髓系相关标志物CD117、CD34、HLA-DR、CD13、CD33、CD11b和CD65中的至少1个。也有学者提出,除CD7(+)生物标志物外,CD34(+)和/或CD13/CD33(+)、CD1a(-)、CD4(-)、CD8(-)生物标志物,可能更接近ETP-ALL在人体中的免疫表型[1-2]。

本病例以淋巴结肿大起病,初诊时淋巴结病理免疫组化提示,CD117(+)、CD8(-)、CD7(+),同时存在MPO弱阳性,因此早期诊断倾向于髓系肉瘤,但很快疾病进展到骨髓,与髓系肉瘤病情不符,追溯初诊时淋巴结病理免疫组化,综合分析符合ETP-ALL典型免疫表型。但本例初诊时骨髓病理免疫组化并无异常,表现为ETP-ALL单纯累及淋巴结的现象。研究发现,ETP-ALL累及淋巴结的概率高于T-ALL[3],与本病例临床表现一致。

研究发现,高于20%的炎性肌病(包括多发性皮肌炎和多发性肌病)表现为多种恶性肿瘤的副肿瘤综合征,好发于卵巢、乳腺、前列腺、肺、鼻咽结直肠癌和非霍奇金淋巴瘤,它可以在癌症发生前、发生时或发生后出现。国外已知的关于皮肌炎合并恶性血液肿瘤的报道为32例,其中20例为合并恶性淋巴瘤[4]。而目前未见学者报道ETP-ALL伴发皮肌炎的病例,本文首次发现并报道该病例的临床特征、实验室检查特征及病理检查特征。病理检查被认为是炎性肌病的诊断金标准,但是短期应用糖皮质激素对于活检的结果影响不大[5],本例在使用激素2 d后行肌肉活检,病例诊断为皮肌炎,也证实了这一点。

目前国内外多个课题组致力于探索炎性肌病与恶性淋巴瘤的关系,但具体的相互联系还不清楚,普遍认为淋巴瘤造成的机体免疫系统紊乱是造成炎性肌病的重要因素之一,反过来,炎性肌病刺激T细胞及B细胞激活,加速其向恶性淋巴瘤细胞转化[4]。不少针对炎症性疾病与血液系统恶性肿瘤病程的相关性研究发现大部分患者均是在多发性肌炎(polymyositis, PM)/皮肌炎(dermatomyositis, DM)的过程中出现血液系统恶性肿瘤,比例高达62%,而二者同时发生的概率约为23%,肿瘤发生于PM/DM之前的仅为15%[4]。本病例,其皮肌炎的发生晚于ETP-ALL,表现为副肿瘤综合征,推测ETP-ALL中异常的淋巴细胞造成的免疫功能异常可能参与了皮肌炎的发生及发展。

大部分报道均认为,高龄,男性是皮肌炎伴发恶性肿瘤的高危因素,此外,皮肤坏死、吞咽困难被认为是恶性肿瘤的独立危险因素,而雷诺现象、关节炎、肺间质病变、高滴度抗核抗体、抗Jo-1抗体阳性则被认为是恶性肿瘤保护性因素[6]。而本例患者虽无高危因素,但存在吞咽困难,抗Jo-1抗体阴性的情况,评估考虑预后不佳。PM/DM的病情变化是与恶性肿瘤的进展相辅相成的,随着肿瘤有效治疗可迅速改善PM/DM的症状,本例患者为肿瘤相关性皮肌炎患者,故通过激素及IVIG缓解症状后,及时化疗控制肿瘤进展,从而有效的控制了皮肌炎病情。

此病例中,患者表现为罕见的ETP-ALL伴发皮肌炎的副肿瘤综合征的情况,在血液学和骨髓检查均为阴性的条件下诊断难度大,临床及影像学均容易误诊及漏诊,初诊时根据其淋巴结免疫组化误诊为髓系肉瘤,后续治疗过程中,进展到骨髓并明确为ETP-ALL,加做初诊时淋巴结免疫组化,符合ETP-ALL。

ETP-ALL由于其免疫表型包括髓系及淋系标志,容易误诊为混合细胞白血病或者急性髓系白血病,该病例早期就倾向髓系肉瘤的免疫表型表现。研究发现,ETP-ALL患者相较于典型T-ALL患者临床转归更差,缓解失败或血液学复发的累积生存率相较于典型T-ALL患者要高得多[6]。目前,ETP-ALL患者的治疗还是以急性淋巴细胞白血病的方案为主,达到诱导缓解后尽快行造血干细胞移植。但也有研究认为,鉴于ETP-ALL的肿瘤细胞停滞在T细胞分化早期并且其具有髓系分化潜能,因此髓系白血病化疗方案对治疗ETP-ALL或许有一定的作用,而本病例也是前期采用了含阿糖胞苷及克拉屈滨的化疗方案延缓了疾病进展。

ETP-ALL可出现多种髓系肿瘤的基因突变,包括FLT3,NARS/KRAS,JAK1 JAK3,而淋系常见的基因突变NOTCH1 CDKN1/2并不常见[7]。本例患者累及骨髓后基因突变显示存在IDH-2(26.9%/1516X)及NRAS基因突变(25.7%/1519X),为髓系肿瘤常见突变,也佐证了ETP-ALL不易表达淋系常见基因突变,因此误诊率高。

文献报道在ETP-ALL的小鼠移植模型中,应用JAK1/2的抑制剂阻断JAK/STAT通路,观察到小鼠外周血及脾脏中原始细胞明显下降,推测JAK/STAT抑制剂具有一定疗效[8]。也有研究表明去甲基化药物地西他滨具有增强ETP-ALL的化疗敏感性的作用,伴FLT3突变的这部分患者使用FLT3的抑制剂可能获益[9-11]。