单核细胞计数/高密度脂蛋白与下肢深静脉血栓的相关性

张金飞 武林松 胡俊顶 张超学

下肢深静脉血栓（lower extremity deep venous thrombosis，LEDVT）是血液瘀滞于下肢深静脉中导致静脉腔阻塞，血液回流受阻的障碍性疾病［1］。血栓形成后综合征（post-thrombosis syndrome，PTS）及肺栓塞为其最严重的2 种并发症，具有较高的致死及致残率［2］。LEDVT 形成原因复杂［3］，炎症反应在其发生发展中具有重要作用。单核细胞（monocyte，Mo）计数/高密度脂蛋白胆固醇（high-density lipoprotein cholesterol，HDL-c）比值（Mo count/HDL-c ratio，MHR）作为一种新型炎症标志物，已在多种疾病中得到应用［4-7］。而MHR与LEDVT 的相关性及其对PTS 的预测价值相关研究较少。该研究回顾性分析LEDVT 患者MHR、Mo 计数、HDL-c 水平等临床资料，探究其与血管损伤严重程度和PTS 发生情况的相关性，以期为LEDVT 的临床诊疗和预防提供依据。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2018 年10 月至2019 年10 月于安徽医科大学附属阜阳人民医院住院治疗的LEDVT患者184 例为LEDVT 组，依据《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》［8］中的诊断标准对LEDVT 进行诊断，其中女性89 例，男性95 例，年龄25～88 岁，平均（63.54±12.38）岁。排除标准：①存在肝、心、肾功能不全或多脏器功能衰竭，不能有效控制者；②存在免疫性疾病、恶性肿瘤、血液系统疾病或器官移植者；③合并妊娠、血管畸形或患有精神疾病者；④近期内感染或接受输血者。选取同期52 例至安徽医科大学附属阜阳人民医院健康体检者为对照组，其中女性18 例，男性34 例，年龄32～67 岁，平均（49.37±7.65）岁。本研究通过安徽医科大学附属阜阳人民医院伦理审查（医伦理审查［2021］7 号）。

1.2 资料收集 收集患者年龄、性别、吸烟史、糖尿病史、高血压史以及饮酒史等一般资料。记录患者入院24 小时内天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、肌酐（creatinine，Cr）、尿酸（uric acid，UA）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、Mo 计数、红细胞（red blood cell，RBC）计数、白细胞（white blood cell，WBC）计数、中性粒细胞（neutrophil，Neu）计数、淋巴细胞（lymphocyte，Lym）计数、血红蛋白（hemoglobin，Hb）、血小板（platelet，PLT）计数、三酰甘油（triglyceride，TG）、低密度脂蛋白胆固醇（low-density lipoprotein cholesterol，LDL-c）、HDL-c 及总胆固醇（total cholesterol，TC）等结果。

1.3 仪器及检查方法 超声检查由具有丰富经验的超声科医师根据《血管超声检查指南》［9］中的要求，采用LOGIQ E9 彩色多普勒声像仪（GE 公司），选择ML6-15探头完成。收集超声影像资料过程中，使用武国良等［10］提出的下肢深静脉评分框架，对患者的血管损伤程度进行超声评分。评分时，首先由2 位具有5 年以上临床经验的超声医师进行独立评分，若所得评分结果存在差异，则由第3 位高年资超声科医师进行判断。根据超声评分结果进行严重程度分组（3、4 分为轻度组，5、6 分为中度组，7、8 分为重度组）（图1）。基于患者下肢深静脉血栓类型，将其分为周围型、混合型、中央型（图2）。查阅2 个月后按时复诊患者资料并进行Villalta 评分［11］，评估PTS 发生情况，0～4 分为无PTS发生，≥5 分为有PTS 发生。

图1 超声检测下肢静脉血栓严重程度

图2 血栓部位分型

1.4 统计学方法 采用SPSS 19.0 进行统计分析，正态分布计量资料以表示，两组间比较采用t检验；多组间比较采用方差分析，进一步两两比较若方差齐采用LSD 检验，方差不齐采用Tam Hane 检验。偏态分布定量资料以M（P25，P75）表示，组间比较采用非参数检验中的Kruskal-WallisH模块进行分析。计数资料以例数及百分数表示，组间比较采用χ2检验。采用Spearman 相关分析对两变量的相关性进行分析，采用多元逐步直线回归分析明确LEVDT 危险因素，绘制受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线明确MHR 对LEVDT 及PTS 的预测价值。以P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组对象一般资料比较 与对照组相比，LEDVT组年龄、高血压患病率、WBC 计数、Neu 计数、Mo 计数、PLT 计数、ALT、AST 及MHR 均升高（P<0.05）。与对照组相比，LEDVT 组患者的Lym 计数、RBC 计数、Hb、TC、LDL-c 及HDL-c 水平均降低（P<0.05）。见表1。

表1 两组对象一般资料比较

2.2 不同血管损伤程度及血栓类型患者MHR、Mo 计数、HDL-c比较 MHR、Mo 计数在轻度、中度和重度组中逐渐升高（P<0.05），HDL-c 在轻度、中度和重度组中逐渐降低（P<0.05）。MHR 在周围型、混合型和中央型中逐渐升高（P<0.05）；与周围型相比，Mo 计数在混合型中升高（P<0.05）；与中央型相比，HDL-c 在周围型和混合型中升高（P<0.05）。见表2、3。

表2 不同血管损伤程度间MHR、Mo计数、HDL-c比较（）

表2 不同血管损伤程度间MHR、Mo计数、HDL-c比较（）

注：MHR为单核细胞计数/高密度脂蛋白胆固醇比值，Mo为单核细胞，HDL-c为高密度脂蛋白胆固醇；与轻度组比较，①P<0.05；与中度组比较，②P<0.05。

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表3 不同血栓类型间MHR、Mo计数、HDL-c比较（）

表3 不同血栓类型间MHR、Mo计数、HDL-c比较（）

注：MHR为单核细胞计数/高密度脂蛋白胆固醇比值，Mo为单核细胞，HDL-c为高密度脂蛋白胆固醇；与周围型比较，①P<0.05；与混合型比较，②P<0.05。

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2.3 超声评分与MHR、Mo 计数、HDL-c 的相关性MHR 和Mo 与超声评分正相关（r=0.882、0.681，P<0.001），HDL-c 与超声评分负相关（r=-0.569，P<0.001）。见图3。

图3 MHR、Mo、HDL-c和超声评分的相关性

2.4 LEDVT 的危险因素分析 首先将患者年龄、性别、糖尿病史、高血压史、吸烟史、饮酒史、Mo 计数、ALT、UA、TC、TG、RBC 计数、AST、HDL-c、LDL-c、Cre、Hb、PLT 计数、WBC 计数、Neu 计数及Lym 计数等可能危险因素与超声评分进行Spearman 相关性分析。结果表明：超声评分与性别、年龄、WBC 计数、Neu 计数、Mo 计数、ALT、AST、TC、HDL-c、MHR 具有简单线性相关性（r=0.225、-0.160、0.327、0.290、0.681、0.212、0.184、-0.168、-0.569、0.882，P<0.05）。

将具有相关性的变量作为自变量，超声评分作为因变量进行多元逐步直线回归分析，结果表明：MHR为LEDVT 危险因素（偏回归系数=6.548，95%CI：5.971~7.125，P<0.001）。2.5 ROC 曲线的预测价值 MHR 为0.325 时，预测LEDVT 的灵敏度为64.13%，特异度为65.38%，曲线下面积（area under the curve，AUC）为0.754（95% CI：0.688～0.813，P<0.001）。MHR 为0.455 时，预测PTS 的灵敏度为78.00%，特异度为83.08%，AUC 为0.838（95% CI：0.770～0.907，P<0.001）。见图4。

图4 MHR预测LEDVT与PTS的ROC曲线

3 讨论

LEDVT 是临床最常见的外周血管疾病之一，创伤、骨折、手术、长期卧床等因素都可能诱发LEDVT。LEDVT 患者面临血栓脱落的风险，即使经过正规的抗凝治疗，仍有近一半患者会于后期发展为PTS；同时PTS 又可提高LEDVT 的复发率［12］，对患者的预后产生严重影响。研究表明，炎症反应在LEDVT 的发生及发展中具有重要意义［13］。MHR 作为一种实用、经济、高预测性、反映动态炎症趋势变化的新型炎症标志物［14］，但其与LEDVT 的关系，相关研究仍较少。

本研究发现，与对照组相比，LEDVT 组患者的MHR 水平增高；且随着血管损伤程度增加，MHR 水平逐渐升高；同时，血栓在周围型、混合型、中央型间也存在差异，结果显示随着MHR 水平的升高，血栓越易于下肢深静脉近心端形成；Spearman 相关分析结果显示，MHR 水平与评价血管损伤程度的超声评分呈正相关。提示MHR 在LEDVT 形成中具有重要作用，MHR 水平越高，可能血管损伤越严重，且血栓形成位置越靠近下肢深静脉近心端。李惠萍等［15］研究认为，Mo 与具有相反作用的HDL-c 在LEDVT 的发生、发展过程中起到重要作用。静脉血管中如产生炎症瀑式反应，Mo 将聚集至炎症局部，释放炎症因子，进而导致血管出现急性炎症反应，同时损伤血管内皮细胞，引发血栓形成。此外，研究表明，HDL-c 具有良好的改善内皮细胞功能，抗炎、抗氧化以及抗血栓等作用，对机体血管产生保护［16］。对其作用机制进行分析，主要涉及以下几点［16］：①阻碍巨噬细胞在机体内的迁移，对LDL-c 的氧化反应过程进行抑制，发挥抗炎作用；②阻碍内皮黏附因子释放和Mo 活化，抑制Mo 黏附、增殖和迁移，促进氧自由基清除，发挥Mo 拮抗和抗氧化作用；③抑制PLT 以及纤维蛋白原在血管内的聚集，发挥抗血栓形成作用。与单纯的Mo 计数及HDL-c 水平相比，MHR 这一新型炎症标志物将抗炎和促炎作用进行了有效结合，在进行血管疾病严重程度的预测以及血管愈合方面，该指标可能具有重要意义和作用。Acikgoz 等［17］研究认为，白塞病患者的血管舒张反应与体内的MHR 水平存在显著的负相关关系，可以将该指标作为判断患者血管内皮功能的新型生物学标志物。Canpolat 等［18］研究指出，当患者机体内MHR 水平升高与血流瘀滞存在一定相关性，是导致冠状动脉血流缓慢现象发生的重要独立危险性因素。Arisoy 等［19］研究发现，ST 段抬高型心肌梗死患者在进行介入手术治疗后出现的高血栓负荷形成与患者的MHR 水平升高具有显著相关性。此外，该研究发现，MHR 是LEDVT 的危险因素，进一步表明升高的MHR 可能更易导致LEDVT 的发生。

静脉血栓的形成与血流瘀滞、血管内皮损伤有着重要关系。因周围型、混合型、中央型血栓所处静脉血管逐步靠近近心端，管腔直径逐渐增大，血流速度逐渐增快，行成血栓风险逐渐下降。此时混合型及中央型血栓形成，即提示血栓处可能有更严重的血管内皮细胞损伤及炎症反应。该研究中，MHR 在周围型、混合型、中央型中逐渐升高，提示其炎症反应可能逐步增强。与Kuplay 等［20］研究结果相一致。

本研究ROC 曲线分析显示，MHR 对LEDVT 具有一定的诊断价值（AUC 为0.754），MHR 临界值为0.325 时预测LEDVT 的灵敏度为64.13%，特异度为65.38%。目前LEDVT 的主要治疗方式之一是保持静脉壁的完整性，尽快清除血栓负荷以减少炎症反应，并保持瓣膜功能。因此，抗炎治疗对LEDVT 患者具有重要意义，而该研究显示MHR 是LEDVT 的危险因素，提示如通过有效方式降低MHR 水平（降低Mo 水平和/或升高HDL-c 水平），可能有助于预防LEVDT 发生。

本研究ROC 曲线分析显示，MHR 诊断PTS 的AUC 为0.838，MHR 临界值为0.455 时预测PTS 的灵敏度为78.00%，特异度为83.08%。表明MHR 水平对LEDVT 患者是否发生PTS 有预测价值。

本研究仍存在不足之处：本研究样本量较小，会对统计学结果产生误差；其次，本研究为回顾性的小样本、单中心研究，最终结果可能存在局限性，后续还需进行多中心大样本的研究，对其进一步加以证实。

综上所述，MHR 水平能较有效判断LEDVT 严重程度，对LEDVT 患者是否发生PTS 有预测价值。