DES基因突变致结蛋白相关肌病一例

邝志辉 孔冉冉 林霖 毛先军 王仲华

1 病例资料

患者女性,25岁,因“反复晕厥3月余”于2022年3月4日入院。患者3个月前无明显诱因感头晕,无胸闷、心悸,随即出现意识丧失,当时无目击者,具体情况不详,约3～4 s后意识恢复,苏醒后仍感头晕,伴冷汗,无胸闷、心悸、口吐白沫等不适,间隔2～3 min后再次发生晕厥,晕厥前症状、晕厥时间、晕厥后症状与前次类似,遂于我院就诊,完善心电图示心室内传导阻滞,因自觉好转,患者拒绝进一步检查。本次入院当天患者无明显诱因再次出现晕厥,约5 s后意识恢复,苏醒后感头晕,伴冷汗,无胸闷、心悸、口吐白沫等不适,遂再次于我院就诊,心电图示二度Ⅱ型房室传导阻滞(图1),门诊拟“高度房室传导阻滞”收治我科。患者自起病以来,精神、食欲、睡眠尚可,近期体重无明显变化。既往史、个人史无特殊。家族史：父亲(图2家系中的先证者,Ⅱ-1)和大叔(Ⅱ-3)均有晕厥病史,心电图均表现为三度房室传导阻滞,并先后植入起搏器。患者父亲(先证者,Ⅱ-1)36岁时出现三度房室传导阻滞,3年后出现骨骼肌无力,曾行结蛋白(DES)基因检测,发现DES基因存在提示关注位点,其DES的c.1256C>T(编码区第1256号核苷酸由胞嘧啶变异为胸腺嘧啶)导致氨基酸改变p.P419L(第419号氨基酸由脯氨酸变异为亮氨酸),为错义突变(表1),诊断考虑症状可能为DES突变所致(经公共数据库查询,DES基因突变会导致常染色体显性遗传疾病扩张型心肌病1型、常染色体显性遗传/常染色体隐性遗传疾病肌原纤维肌病1型和常染色体显性遗传疾病神经源性Kaeser型肩胛腓骨肌综合征),因当时其他家族成员均无症状,且家属考虑检测费用昂贵,其他家族成员未行基因筛查;患者大叔(Ⅱ-3)39岁时出现三度房室传导阻滞,2年后逐渐出现骨骼肌无力,49岁死亡,未行基因检测。本例患者入院后查体：体温36.7℃,脉搏45次/min,血压116/70 mmHg。双肺呼吸音清,双肺未闻及干、湿啰音。心率45次/min,心律齐,各瓣膜听诊区未闻及病理性杂音。腹平软,无压痛,无反跳痛,肠鸣音正常。双下肢无水肿。完善辅助检查：磁共振颅脑MRA、磁共振颅脑平扫示右侧额叶白质点状异常信号,脑部MRA未见明显异常。肌电图示所检神经、肌肉未见特征性改变。动态心电图示窦性心律,偶发房性期前收缩,心室内传导阻滞。超声心动图示二、三尖瓣少量反流,左室舒张功能正常,收缩功能测值射血分数、缩短分数正常范围。心肌酶、冠状动脉CT血管成像未见明显异常。因本例患者以多次晕厥入院,心电图记录存在高度房室传导阻滞,结合患者家族中父亲(先证者,Ⅱ-1)、大叔(Ⅱ-3)等成员相继出现三度房室传导阻滞,考虑该家族中存在遗传性疾病基因可能,而患者父亲(先证者,Ⅱ-1)先前一代验证报告显示,DES基因存在提示关注位点,遂对患者及其他家族成员(图2：Ⅱ-5、Ⅱ-8、Ⅲ-1、Ⅲ-2、Ⅲ-3、Ⅲ-4)6人进行遗传性疾病基因位点验证检测,家族中基因异常的人数为3人[Ⅲ-1(患者)、Ⅲ-2、Ⅲ-4],患病人数为3人[Ⅱ-1、Ⅱ-3和Ⅲ-1,Ⅱ-3因已故未行基因检测],携带者为2人(Ⅲ-2、Ⅲ-4,携带者与本例患者年龄相仿);家族中患病者均有基因突变。Ⅲ-1、Ⅲ-2、Ⅲ-4均发生DES杂合突变(表2,图2、3),最终考虑本例患者诊断：DES基因突变相关性心律失常。查阅相关文献,DES相关肌病(desmin-related myopathy,DRM)目前尚无特异性治疗,以对症治疗为主。本例患者目前表型为高度房室传导阻滞,根据2021欧洲心脏病学会心脏起搏和心脏再同步治疗指南意见[1],高度房室传导阻滞致晕厥者建议植入起搏器,因此住院期间为本例患者植入起搏器。后续对患者随访,起搏器程控提示三度房室传导阻滞,起搏器依赖,患者未再发生晕厥现象。

图1 患者入院时心电图示二度Ⅱ型房室传导阻滞

图2 患者家系图谱

Reference：NGBI参考序列NG_008043.1(反向测序);因为是反向测序,所以图中的AG对应TC,GG对应CC,AA对应TT,红色箭头指示突变位点图3 Sanger测序验证突变信息

表1 患者父亲基因检测结果

表2 基因验证位点结果

2 讨论

心脏传导阻滞常见于心脏器质性病变,如缺血性心脏病、心肌炎症性病变、心脏传导系统损伤等,少数见于迷走神经亢进[2]、电解质紊乱及药物影响。除上述原因外,目前已有充分证据表明基因突变与心脏传导阻滞相关[3-4]。本例患者心电图示高度房室传导阻滞,而相关检验、检查(心肌酶、冠状动脉CT血管成像)不支持缺血性心脏病、心肌炎症性病变等原因,考虑到存在家族史,通过基因检测进一步明确了患者DES基因发生杂合突变,最终考虑为DES突变所致高度房室传导阻滞。

DES是在骨骼、心脏和平滑肌中表达的中间丝蛋白的主要成分,其对稳定肌节、维持收缩装置和细胞的其他结构元件之间的空间关系、提供细胞完整性保护以及力和机械化学信号的传递有着重要作用[5]。由于DES丝是连接不同细胞成分和细胞骨架的细胞支架,因此不难理解DES突变可产生多种病理机制从而进一步导致心肌细胞死亡,并促进疾病进展。对转染细胞培养的研究表明,突变的DES不具有组装能力,能够以显性负向方式破坏已存在的丝状网络。虽然目前还不清楚异常的DES聚集所触发的详细分子途径,但有研究表明,DES丝也是促进凋亡的半胱氨酸蛋白酶的底物,DES通过影响线粒体的正常生物功能,诱导心肌细胞发生死亡[6]。

DRM是一种由DES突变所致的遗传性心脏和骨骼肌疾病[7]。Goldfarb等[8]在1998年首次报道了DES基因存在致病突变,到目前为止已发现多种DES基因突变。Park等[9]在一些散发性累及骨骼肌和心肌患者中发现DES中新的剪接位点突变,导致mRNA前体剪接过程中整个外显子3的缺失,cDNA和基因组DNA的测序鉴定了内含子3剪接供体位点+3位置a到G的杂合突变(IVS3+3A→G)。Li等[10]在一个4代家族中发现了结蛋白基因外显子8中的胞嘧啶取代鸟嘌呤的错义突变,DNA序列的变化为结蛋白尾部结构域的密码子451(Ile451Met)处甲硫氨酸代替异亮氨酸,该家族患病者表现为左心室扩张、心力衰竭和猝死等扩张型心肌病的表现,而该研究中的患病者没有明显的骨骼肌或平滑肌受累表现。Schröder等[11]报道了一例40岁的高加索男性患者,自18岁起就有缓慢进行性肌肉无力的病史,20多岁时第1次出现心律失常,31岁时由于恶性室性心动过速发作植入了除颤器,通过研究发现该患者为杂合单腺嘌呤插入突变(c.5141-5143insA),突变导致在插入位点下游四个密码子的翻译的移码和过早终止,从而导致缺少最后227个氨基酸的截短的结蛋白突变体(K239fsX242),这种突变导致远端肌病与恶性心律失常。

本病例中家族携带的DES基因c.1256C>T突变并非首例。Luo等[12]报道了DES基因c.1256C>T突变共8例患者,其遗传模式与常染色体显性遗传模式一致,发病年龄多在成年期[(35.1±10.9)岁]。8例患者均有下肢无力,4例同时合并上肢无力。有3例患者植入了心脏起搏器,除3例植入心脏的患者外,还有3例患者出现心律失常,包括房性期前收缩、右束支传导阻滞和分支束传导阻滞。现有病例提示DES基因c.1256C>T突变临床表现具有一定异质性和同质性,异质性如远近段肌病、不同类型心律失常,同质性如均有骨骼肌或心肌受累。目前该变异在全外显子组高通量测序检测解读为意义未明[PM2：中等致病性证据,DES基因c.1256C>T突变在神州基因组数据库、人类外显子数据库、参考人群千人基因组和人群基因组突变频率数据库中没有发现+PS4_Supporting：支持致病性证据,文献报道共在多例(2～5例)肌原纤维肌病疾病患者中检出该变异],而综合现有多例因DES基因c.1256C>T突变致骨骼肌及心肌受累病例报道,clinvar数据库目前将该变异列为可能致病的变异。

DRM的典型特征是传导障碍、扩张型心肌病和骨骼肌无力[13],但部分患者可仅有心脏表型。van Spaendonck-Zwarts等[14]发表的一项荟萃分析证实,大约75%的DES突变患者出现心脏症状,只有22%的患者仅有心脏表型,心肌受累表现多样[15],可为限制型心肌病、肥厚型心肌病、致心律失常性右室心肌病和扩张型心肌病,部分患者单纯表现为心律失常,尤其是完全性房室传导阻滞。然而,不能排除这些患者可能后续也会出现骨骼肌表型,有报道称,单纯心律失常的患者在出现心脏损害后约2～5年可出现骨骼肌无力[16]。在本家族中,因DES基因c.1256C>T突变,Ⅱ-1、Ⅱ-3成员均因高度房室传导阻滞植入起搏器,随着年龄增长逐渐出现肌无力症状,这与前述报道一致,而本病患者(Ⅲ-1)目前仅出现高度房室传导阻滞,无骨骼肌无力症状,可能原因为患者DES突变后仅为单纯的心脏表型或患者较年轻目前暂表现为心脏表型,后续随着年龄的增长可能出现骨骼肌表型。

家族性DRM为常染色体显性或隐性遗传,但许多病例无相关家族史,可能为新发的基因突变,即使在同一家族中,不同突变携带者相关临床表型的表达和严重程度也可能有显著差异[17]。本文中家族成员Ⅲ-2、Ⅲ-4虽携带DES基因c.1256C>T突变,但并未发病,可能为两位携带者尚未达到发病年龄,也可能为不发病的携带者。DRM的发病年龄具有明显差异,通常情况下在30岁左右被临床诊断[14]。Shelly等[18]研究证实,DES基因变异导致的各种神经和心脏表型可发生在较早的年龄,通常从30岁开始,2/3的患者同时有神经和心脏症状。Klauke等[19]报道了青少年发病案例,而Piol-Ripoll等[20]则报道了婴儿发病案例。而就目前报道的DES基因c.1256C>T突变病例来看,该突变人群发病年龄较其他类型突变整体靠后,均为成年后,好发于青中年人群。发病年龄和进展速度可能因遗传类型和致病突变的位置而异。目前针对DRM尚无特异性治疗措施,以对症治疗为主,心脏移植可使心脏功能和生活质量得到改善[21]。

本文报道了DES基因c.1256C>T突变病例,有助于人们进一步对罕见病的认识,提供了文献与数据支持,丰富了DES基因突变谱,对于表现为传导障碍、扩张型心肌病和骨骼肌无力等症状中一项或多项以上的患者应考虑基因突变疾病并建议其行相关基因检测,对于明确诊断DRM患者的其他家族成员进行DES基因突变的常规基因检测是必要的,这为早期识别、早期准确的诊断及干预和提供适当的遗传咨询提供了帮助。

利益冲突：无