西妥昔单抗联合奥沙利铂与卡培他滨治疗晚期结肠癌的疗效及对患者免疫功能的影响

庄佳芳,李扬,徐斌,李迪,陈战,欧阳山丹

(中国人民解放军陆军第七十三集团军医院,1.药剂科;2.普通外科,福建 厦门 361000)

结肠癌是消化道系统常见恶性肿瘤,是全球第三大恶性肿瘤,也是第二大的癌症相关死因[1]。由于早期起病隐匿,多数直肠癌患者发现时已属于中晚期,丧失手术机会。目前,晚期直肠癌主要采用化疗进行治疗,其中奥沙利铂联合卡培他滨的化疗方案是临床常见选择,能够抑制病情进展,但疗效仍有待提高[2]。近年来,肿瘤的靶向治疗不断发展和应用,靶向药物联合化疗为抗肿瘤治疗提供了新的思路[3]。西妥昔单抗是一种针对表皮生长因子受体(EGFR)的单克隆抗体,能够通过阻断EGFR信号通路,抑制肿瘤的生长,发挥抗肿瘤作用[4]。已有研究[5-6]报道,西妥昔单抗在非小细胞肺癌、食管癌等多种恶性肿瘤中有确切疗效,但针对晚期直肠癌的研究报道尚少。本研究旨在探讨西妥昔单抗联合奥沙利铂、卡培他滨治疗晚期结肠癌的疗效和安全性。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2021年1月至2022年12月中国人民解放军陆军第七十三集团军医院收治的107例晚期结肠癌患者作为研究对象。纳入标准:(1)诊断为结肠癌,参照2017年《中国结直肠癌诊疗规范》中诊断标准[7];(2)临床分期属于Ⅲ或Ⅳ期;(3)存在可测量的病灶;(4)美国东部肿瘤协作组(ECOG)评分0～2分;(5)年龄≥18岁;(6)入院前未进行任何抗肿瘤治疗。排除标准:(1)伴严重肝肾功能障碍者;(2)伴有严重血液系统疾病者;(3)合并其他恶性肿瘤者;(4)合并免疫系统疾病或近两周有服用过对免疫功能水平有影响的药物者;(5)孕妇或处于哺乳期女性;(6)临床资料缺失者。根据治疗方式不同将患者分为对照组(n=52)和试验组(n=55)。两组患者一般资料比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。本研究通过本院伦理审批,入组对象对治疗方案及相关检测均知情同意。

表1 两组一般资料比较

1.2 方法

对照组予以奥沙利铂(齐鲁制药有限公司)130 mg/m2,第1天,静脉滴注2 h;并予以卡培他滨片(齐鲁制药有限公司)1 000 mg/m2口服,2次/d,连续服用两周然后停药1周。试验组在对照组基础上,予以西妥昔单抗(默克制药(江苏)有限公司),第1天,剂量为400 mg/m2,静脉滴注,第8 天和21天的剂量都调整为250 mg/m2。两组均以21 d为1个疗程,治疗两个疗程。

1.3 观察指标

1.3.1 生活质量 于治疗前和治疗后,通过karnofsky评分(KPS)的测评来反映患者健康状况和生活质量,评分越高,说明生活质量越好[8]。

1.3.2 血清肿瘤标志物 于治疗前和治疗后,抽取患者空腹静脉血5 mL,离心(4 ℃、3 000 r/min、离心半径为13.5 cm),留取血清,进行癌胚抗原(CEA)和糖类抗原199(CA199)的测定,检测方法均为酶联免疫吸附法。

1.3.3 免疫功能 于治疗前和治疗后,抽取患者外周血,进行T淋巴细胞亚群(CD3+、CD4+、CD8+T细胞)的检测,采用流式细胞仪(美国BD公司)进行,计算CD4+/CD8+。

1.3.4 不良反应 对两组治疗期内不良反应情况进行观察并记录。

1.4 疗效评价

疗程结束后对患者进行疗效评估,参照实体瘤疗效评价标准(RECIST 1.1)[9]。疗效等级包括四个等级,即完全缓解(CR)、部分缓解(PR)、疾病稳定(SD)、疾病进展(PD),计算客观缓解率(ORR)=(CR患者例数+PR患者例数)/每组总例数×100%。

1.5 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者临床疗效比较

与对照组进行比较,试验组总有效率显著提高(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者临床疗效比较[n(%)]

2.2 两组患者KPS评分比较

治疗前,两组KPS评分无统计学差异(P>0.05)。治疗后,两组KPS评分均增高(P<0.05),且试验组KPS高于对照组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者KPS评分比较分)

2.3 两组患者血清肿瘤标志物比较

治疗前,两组血清CEA和CA199水平均无统计学差异(P>0.05)。治疗后,两组CEA和CA199水平均降低(P<0.05),且试验组低于对照组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者血清肿瘤标志物比较

2.4 两组患者免疫功能指标比较

治疗前,两组血清CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均无统计学差异(P>0.05)。治疗后,两组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平均降低(P<0.05),但试验组高于对照组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者免疫功能指标比较

2.5 两组患者不良反应发生情况比较

患者不良反应包括恶心呕吐、白细胞减少、血小板减少等,均为Ⅰ～Ⅱ级,两组不良反应发生率无统计学差异(P>0.05)。见表6。

3 讨论

手术切除是结肠癌治疗的首选,但大部分患者发现时已属于晚期,丧失手术机会,预后极差[10]。化疗是晚期结肠癌的主要治疗手段,但部分患者对化疗敏感性不佳,使得化疗疗效不理想。如何进一步提高晚期结肠癌患者抗肿瘤疗效是研究者面临的一大问题。随着分子生物学的不断发展,肿瘤的靶向治疗已获得极大突破;但分子靶向治疗的研究侧重于复发性结直肠癌患者,对于晚期结肠癌一线治疗的临床数据仍存在较大空缺。

本研究中,试验组ORR高于对照组,表明西妥昔单抗联合奥沙利铂、卡培他滨化疗能够提高晚期结肠癌的疗效,与既往报道[11]类似。西妥昔单抗是一种新型靶向治疗药物,能够通过与EGFR靶向结合,阻断EGFR介导的信号通路,进而发挥抗肿瘤作用[12]。西妥昔单抗还能够产生化疗增敏作用,增强化疗药物对肿瘤细胞的杀灭作用,促进肿瘤细胞凋亡[13]。此外,西妥昔单抗具有适宜的亲和力,在与肿瘤细胞表面EGFR有效结合的同时,不会对正常组织产生伤害[14]。奥沙利铂联合卡培他滨是结直肠癌的常用化疗方案,疗效确切。因此,本研究使用西妥昔单抗联合奥沙利铂、卡培他滨化疗治疗晚期结肠癌,其提高疗效原因可能在于:(1)西妥昔单抗通过阻断EGFR信号通路,能够促进抑制肿瘤细胞增殖,这是其单独产生的抗肿瘤作用;(2)西妥昔单抗对放化疗有增敏作用,能够增强化疗的抗肿瘤作用[15],因此二者联合应用能够提高疗效。本研究还显示,治疗后,试验组KPS评分高于对照组,表明西妥昔单抗联合奥沙利铂、卡培他滨治疗晚期结肠癌能够改善患者生活质量。

血清肿瘤标志物水平的检测不但能够辅助诊断结肠癌,还可用于疗效评价和预测判断。CEA、CA199是结直肠癌的常用肿瘤标志物,能够反映患者病情严重程度,其联合检测在结直肠癌诊治中有着广泛应用[16]。本研究结果显示,治疗后,试验组血清CEA、CA199水平显著低于对照组,表明西妥昔单抗联合奥沙利铂、卡培他滨化疗治疗晚期结肠癌能够降低患者血清肿瘤标志物水平,这也从分子水平反映了西妥昔单抗的增效作用。

本研究结果显示,治疗后,两组CD3+、CD4+和CD4+/CD8+比值均降低,但试验组高于对照组,表明西妥昔单抗联合奥沙利铂、卡培他滨化疗治疗能够改善晚期结肠癌患者免疫功能。免疫功能与肿瘤的增殖、转移密切相关[17]。癌细胞的增殖可引起患者机体免疫力下降,此外,化疗药物的毒副作用也会影响机体免疫系统,使得患者免疫功能降低。研究[18]显示,结直肠癌化疗患者存在细胞免疫功能低下,表现为CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平下降。研究[19]发现,西妥昔单抗具有增强抗肿瘤免疫力的作用,因此能够上调CD3+、CD4+和CD4+/CD8+水平,改善患者免疫功能的重要原因。本研究还显示,试验组不良反应发生率与对照组相比无统计学差异,表明西妥昔单抗不会增加不良反应,安全性良好。

综上,本研究表明,对于晚期结肠癌患者,西妥昔单抗联合奥沙利铂、卡培他滨化疗治疗可有效降低患者血清肿瘤标志物水平,改善患者免疫功能,提高疗效,且不增加不良反应。