帕立骨化醇对维持性血液透析伴继发性甲状旁腺功能亢进患者的保护作用

金福花,孙丽萍,路延双,于芬芬

(青岛大学附属青岛市中心医院·青岛市肿瘤医院肾内科,山东 青岛 266042)

近年来,随着生活水平和饮食结构的变化,慢性肾脏病(chronic kidney disease,CKD)的发病率呈逐渐升高趋势,导致进展至终末期肾病需行维持性血液透析(maintenance hemodialysis,MHD)治疗的患者比例同等增加[1]。继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism,SHPT)以全段甲状旁腺激素(intact parathyroid hormone,iPTH)水平升高为主要临床特征,是MHD患者常见严重并发症之一,会增加骨折、心血管事件甚至死亡的发生风险[2]。目前,临床治疗SHPT的主要措施之一是使用活性维生素D,代表药物是骨化三醇,可有效降低血清iPTH,但会促进肠道对钙、磷的吸收,易诱发高钙和高磷血症,使其临床应用受到一定限制[3]。帕立骨化醇是维生素D类似物代表药物之一,与骨化三醇相比,其作用机制相似,但降低血清iPTH更迅速,且对钙、磷影响较小,安全性更高[4]。以往关于帕立骨化醇治疗SHPT的研究多集中在降低患者iPTH水平、减轻骨痛等方面,对于使用药物后对患者免疫功能、炎症状态及骨代谢指标等方面的潜在影响仍缺少研究[5]。基于此,本研究旨在探讨帕立骨化醇对MHD伴SHPT患者的保护作用。

1 资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年10月至2022年11月青岛大学附属青岛市中心医院·青岛市肿瘤医院收治的103例行MHD伴SHPT患者为研究对象。纳入标准:(1)符合SHPT诊断标准[6];(2)行MHD治疗≥3个月,且研究期间继续接受MHD治疗;(3)年龄>18岁;(4)iPTH>300 ng/L,血钙<2.8 mmol/L,钙磷乘积≤65 mg2/dL2;(5)两周内未使用任何影响骨代谢的药物。排除标准:(1)有手术指征,需进行甲状旁腺切除术或肾移植者;(2)合并急性感染、急性心脑血管疾病者;(3)伴有免疫性疾病、恶性肿瘤、严重肝脏疾病等;(4)既往有甲状旁腺手术者;(5)对所研究药物过敏者;(6)临床资料不完善者。本研究已获医院伦理委员会批准。按治疗方式不同将入选患者分为帕立骨化醇组(n=52)与骨化三醇组(n=51)。两组患者一般资料比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 两组患者一般资料比较

1.2 方法

所有患者均行MHD治疗,透析器为聚砜膜空心纤维透析器HF16(山东威高血液净化制品股份有限公司),血流量为200～300 mL/min,透析液流量为500 mL/min,透析液中钠、钙、碳酸氢根离子浓度分别为140 mmol/L、1.5 mmol/L、32 mmol/L,透析处方为4 h/次,3次/周。在此基础上,帕立骨化醇组给予帕立骨化醇注射液(江苏恒瑞医药股份有限公司)进行治疗,于透析结束前30 min内经透析通路给药,起始剂量基于体重,按0.04～0.1 μg/kg给药,最大剂量≤0.24 μg/kg,3次/周。骨化三醇组给予骨化三醇胶丸[roche pharma (Schweiz) Ltd]治疗,于睡前口服,单次剂量为0.25～0.5 μg/d,1次/d。两组均连续治疗8周。

药物剂量调整具体根据患者钙、钙磷乘积及iPTH水平变化进行。当钙<2.6 mmol/L、钙磷乘积<65 mg2/dL2时,iPTH降低>60%,减量50%,iPTH降低30%～60%,维持原剂量,iPTH降低≤30%,加量50%;当钙2.6～2.7 mmol/L、钙磷乘积<65 mg2/dL2时,iPTH降低>30%,减量20%,iPTH降低≤30%,维持原剂量;当钙>2.7 mmol/L和(或)钙磷乘积>65 mg2/dL2时,减量30%;当钙>2.8 mmol/L、钙磷乘积>75 mg2/dL2时,停药至钙<2.6 mmol/L。其他基础药物治疗过程中原则上不做途径和剂量的调整。

1.3 观察指标

(1)钙磷代谢指标:治疗前后,采集患者空腹静脉血5 mL,离心(3 000 r/min,10 min)取血清,采用全自动生化分析仪检测iPTH、钙、磷、钙磷乘积水平。(2)免疫功能指标:治疗前后,采集患者空腹静脉血离心取血清,采用全自动生化免疫分析仪检测免疫球蛋白IgA、IgG、IgM水平。(3)炎症指标:治疗前后,采集患者空腹静脉血离心取血清,采用酶联免疫分析仪检测肿瘤坏死因子α(TNF-α)、白细胞介素6(IL-6)、C反应蛋白(CRP)水平。(4)骨代谢指标:治疗前后,采集患者空腹静脉血离心取血清,检测β-胶原降解产物(β-CTX)、骨钙素N端中分子片段(N-MID)、Ⅰ型胶原氨基端延长肽(tPINP)水平,均采用电化学发光免疫法测定。(5)不良反应:记录治疗期间两组患者高血钙、高血磷不良反应发生情况。

1.4 统计学分析

2 结果

2.1 两组患者生化指标变化比较

治疗前,两组患者iPTH、血钙、血磷和钙磷乘积水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者iPTH、血磷水平均降低(P<0.05),血钙和钙磷乘积水平均升高(P<0.05),且骨化三醇组iPTH、血钙、血磷水平均高于帕立骨化醇组(P<0.05),钙磷乘积水平低于帕立骨化醇组(P<0.05)。见表2。

表2 两组患者生化指标变化比较

2.2 两组患者炎症指标变化比较

治疗前,两组患者TNF-α、IL-6、CRP水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者TNF-α、IL-6和CRP水平均降低(P<0.05),且帕立骨化醇组低于骨化三醇组(P<0.05)。见表3。

表3 两组患者炎症指标变化比较

2.3 两组患者免疫功能指标变化比较

治疗前,两组患者Ig A、Ig G及Ig M水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组Ig A、Ig G及Ig M水平均升高(P<0.05),且帕立骨化醇组IgG和IgM水平高于骨化三醇组(P<0.05)。见表4。

表4 两组患者免疫功能指标变化比较

2.4 两组患者骨代谢指标变化比较

治疗前,两组患者β-CTX、N-MID及tPINP水平比较,差异均无统计学意义(P>0.05)。治疗后,两组患者β-CTX、N-MID及tPINP水平均降低(P<0.05),且帕立骨化醇组β-CTX、N-MID及tPINP水平均低于骨化三醇组(P<0.05)。见表5。

表5 两组患者骨代谢指标变化比较

2.5 两组患者不良反应发生率比较

治疗期间,帕立骨化醇组患者高血钙、高血磷不良反应总发生率为9.62%,低于骨化三醇组25.49%(P<0.05)。见表6。

表6 两组患者不良反应发生率比较[n(%)]

3 讨论

SHPT发病机制较复杂,钙磷代谢紊乱、活性维生素D缺乏、骨对iPTH的抵抗、钙敏感受体及甲状旁腺维生素D受体表达下调等均是其促发因素[7]。文献[8]显示,正常生理状态下机体主要通过iPTH、骨化三醇和相关细胞因子相互作用以维持血清钙磷水平,而随着CKD患者肾功能下降,骨化三醇水平也随之降低,促使肠道对钙的吸收减少,iPTH分泌增加,当进入MHD阶段,iPTH水平升高,患者钙磷代谢紊乱进一步加重,进而影响MHD患者预后。因此,早期发现、积极防治SHPT一直是行MHD治疗的研究重点。

微炎症状态以持续性、低强度、非显性炎症状态为主要特征,以循环中各种促炎细胞因子如TNF-α、IL-6、CRP等水平轻度升高为主要表现,故肾细胞存在损伤的CKD患者长期处于微炎症状态[9]。在行MHD治疗的过程中,反复血管穿刺、血管通路失功、透析膜生物不相容、继发病原学感染等均会加重CKD患者全身炎症反应,是导致患者死亡风险增加的主要原因之一[10]。而受慢性炎症、营养不良、iPTH分泌改变等多种致病因子的影响,MHD患者亦存在免疫功能紊乱,导致免疫球蛋白水平下降,降低免疫应答效应[11]。本研究结果显示,较骨化三醇组,帕立骨化醇组患者iPTH、血磷、TNF-α、IL-6和CRP水平更低,血钙、钙磷乘积、IgG和IgM水平更高,且高血钙、高血磷不良反应总发生率更低,表明帕立骨化醇能降低MHD伴SHPT患者iPTH水平,对血清钙、磷影响较小,有助于减少高血钙、高血磷的发生,并能有效改善患者微炎症状态,促进免疫功能提高,这与高潮清等[12]研究结果基本一致。分析其原因,帕立骨化醇作为人工合成的维生素D类似物代表药物,对骨化三醇的侧链和A2环做出了改变,促使其不仅保留了与维生素D受体结合的能力,还提高了结合的高度选择性,从而能更加有效、迅速的降低MHD伴SHPT患者iPTH水平[13]。此外,帕立骨化醇促进胃肠道钙吸收的能力仅为10%左右,且药代动力学显示,多次给药后,帕立骨化醇不会在患者体内蓄积,使得药物在发挥固有功效的同时,有效减小了对血清钙、磷代谢的影响,减少高血钙、高血磷的发生。另有研究[14]显示,帕立骨化醇除上述作用外,对肾素血管紧张素醛固酮系统及炎症因子的分泌也有抑制作用,有利于改善MHD患者炎症状态和免疫功能,但具体机制仍待进一步探索。

研究[15]表明,在MHD阶段,骨骼对iPTH存在抵抗,为维持正常的骨转换,iPTH水平需高正常值2～3倍,但iPTH水平过高且持续存在会刺激破骨细胞的分泌与合成,导致其活性增强、数量增多,进而引发骨的高转化性损害,增加骨骼病变和骨折风险。骨代谢指标中β-CTX是反映骨吸收敏感性较好的常用指标之一,可了解骨转换程度;N-MID可促进成骨细胞生成,其水平能反映骨转换率;tPINP可反映骨胶原的合成速率,常用于骨形成情况及成骨细胞活力的监测[16]。本研究发现,较骨化三醇组,帕立骨化醇组患者β-CTX、N-MID及tPINP水平更低,提示帕立骨化醇对改善MHD伴SHPT患者骨代谢的效果更佳,能有效抑制骨质破坏。推测这与帕立骨化醇在降低iPTH水平方面优于骨化三醇有关,因iPTH主要在肾脏和骨骼发挥作用,其水平升高,会刺激破骨细胞活动,增加骨钙入血,而帕立骨化醇更快、更明显的降低iPTH水平,能最大程度减轻iPTH对破骨细胞的刺激,延缓骨质破坏[17]。

综上,较骨化三醇而言,帕立骨化醇在降低MHD伴SHPT患者iPTH水平、调节钙磷代谢方面优势明显,可有效改善患者微炎症状态、免疫功能及骨代谢指标,且安全性较好,值得临床推广应用。