高脂血症性急性胰腺炎的诊疗研究进展

唐楠,商和振,楚丙慧,陈增银,史光军

1.青岛市城阳区人民医院肝胆外科,山东 青岛 266041;2.青岛市市立医院肝胆外科,山东 青岛 266000

急性胰腺炎(acute pancreatitis,AP)是临床中常见急腹症之一,其发病率高且重症病死率高达30%[1]。在我国,AP最常见的致病因素为胆结石,约占总病因的3/5[2]。随着生活方式及饮食结构的变化,高脂血症引起的AP逐年增多,已超过酒精成为AP的第二大致病因素,而目前高脂血症性急性胰腺炎(hyperlipidemic acute pancreatitis,HLAP)的发病机制及诊疗方式仍处于摸索阶段,故本文对HLAP的疾病特点及目前治疗方式进行了综述。

一、高脂血症的分类

1.原发性高脂血症 根据Fredrickson分型将原发性脂蛋白代谢异常分为Ⅰ～Ⅴ型,其中Ⅰ型和Ⅳ型可直接导致HLAP,是HLAP最常见的病因;Ⅴ型需附加诱因才能引起AP,而Ⅱ、Ⅲ型以高胆固醇血症为主要临床表现不引起AP,故以下仅介绍Ⅰ、Ⅳ和Ⅴ型。

(1)Ⅰ型高脂血症:此是一种罕见的常染色体隐性遗传病,特征为乳糜微粒代谢异常,导致血液中富含三酰甘油(TG)的乳糜微粒增多,形成乳糜微粒血症。代表疾病为家族性脂蛋白脂酶缺乏症(familial lipoprotein lipase deficiency,LPLD),该病是由8号染色体上的脂蛋白脂酶(lipoprotein lipase,LPL)基因突变所引起。LPLD病人发生胰腺炎的风险显著高于其他原因所引起的高三酰甘油血症(hypertriglyceridemia,HTG)[3]。不仅如此,Feng等[4]研究发现当野生型LPL基因的第986位的a被替换为c,其编码的多肽的氨基酸序列由第329位的酪氨酸替换为丝氨酸,这种突变减弱了LPL的活性,与严重的HTG和复发性胰腺炎密切相关。

(2)Ⅳ型高脂血症:此是多种易感基因与环境因素相互作用而导致的复杂遗传疾病。常见于以下3种情况:家族性合并高脂血症、单基因家族性HTG、LPL基因突变。临床特征是严重的HTG和高胆固醇血症。Ⅳ型高脂血症多与成年人的HLAP相关。

(3)Ⅴ型高脂血症:此是由于基因突变导致血脂分解代谢减少,而形成的一类遗传性疾病,且其中约80%存在潜在疾病(如糖尿病),例如原发性Ⅴ型高脂蛋白血症引起的暴发性黄原瘤[5]。本型主要表现为极低密度脂蛋白和乳糜微粒升高。

2.继发性高脂血症 可导致继发性高脂血症原因有很多种,例如未正规治疗的糖尿病、过量饮酒、妊娠、甲状腺功能低下、肥胖、服用药物等。

二、发病机制

1.Havel理论 即游离脂肪酸学说:大量的TG以乳糜微粒形式运输至胰腺组织,并在其血管床内被水解为大量的游离脂肪酸(free fatty acids,FFAs)。当血液中FFAs超过血浆白蛋白结合能力时,未被结合的FFAs将自聚集成具有洗涤剂性质的胶束样结构。这种结构直接损伤血小板、胰腺腺泡及血管内皮细胞,导致胰腺缺氧和酸中毒。酸中毒通过激活胰蛋白酶原增强了FFAs的毒性作用,诱发了胰腺炎[6]。不仅如此,最新的研究发现FFAs通过NOD样受体蛋白3(NLRP3)-胱天蛋白酶-1(caspase-1)途径加剧脂肪组织中巨噬细胞的炎症反应,并使肥胖小鼠AP结局恶化[7]。

2.胰腺微循环障碍 一方面,HTG会影响血管收缩剂和血管舒张剂(如血栓素A2和前列腺素)的正常分泌,导致胰腺组织毛细血管过度收缩,微循环减少;另一方面,高浓度的乳糜微粒可直接导致血浆黏度显著增加,并引起毛细血管淤血、堵塞、缺血和酸中毒[8-9]。除此之外,FFAs通过富集炎症因子[10],例如肿瘤坏死因子-a,白细胞介素6、10等激活炎症信号通路(包括TLR/p65、AKT/mTOR等)[11-14]引发瀑布样炎症级联反应,造成内皮细胞膜受体活性改变,胰腺腺泡细胞器损伤甚至多脏器功能衰竭。

3.钙超载及内质网应激 胰蛋白酶原水平升高是胰腺炎胰腺损伤的重要因素。Bruce等[15]在实验中发现,胰蛋白酶原水平会随腺泡细胞中Ca2+浓度的增加而增加。不仅如此,通过小鼠的细胞模型和体内实验发现,胰岛素可通过磷酸化上调糖酵解,阻止ATP的降解,从而抑制ATP依赖的质膜Ca2+ATP酶活性和阻止钙超载的发生,起到保护腺泡细胞、治疗胰腺炎的作用[16]。Petersen等[17]也通过实验证实,持续的细胞质中钙超载引起线粒体内钙超载,膜过氧化和内质网氧化应激导致细胞死亡,促成或加重胰腺炎。

除上述理论(图1)外,早在2009年Chang等[18]在进行一项回顾性研究时发现,约有4/5的LPL基因(S447X)突变的HTG病人发生了HLAP。Chang等[19]用基因突变来解释HLAP的发生,并通过实验分析,将囊性纤维化跨膜传导调节因子(CFTR)的变异作为我国HTG病人罹患胰腺炎的预测因素。然而HLAP发病机制复杂,涉及组织、因子多样,单一的发病机制往往难以解释所有的临床和实验结果。随着研究领域和深度的扩展,研究人员发现FFAs可以激活贮存在胰腺腺泡内大量且多样的亚型蛋白激酶C,造成胰腺腺泡损伤;Hu等[20]发现HLAP病人与非HLAP病人的肠道菌群组成和功能存在差异,且改变肠道菌群组成可改善HLAP病人的症状及预后,推断蛋白激酶活化和肠道菌群失调与HLAP发生、转归相关。疾病的发生因人而异,不可一概而论,所以疾病的发病机制也存在多种可能,仍需不断的探索与验证。

图1 高脂血症性胰腺炎可能的发病机制

三、HLAP的诊断标准及临床特点

1.诊断标准 (1)符合AP诊断标准的病人;(2)血清TG达到或超过11.30 mmol/L;(3)排除其他病因,如酒精性、胆源性等,且TG在5.65～11.30 mmol/L之间,血清呈乳糜状。其中,(1)为必要条件,(2)(3)满足其一均可诊断为HLAP。

2.临床特点 目前多中心的研究发现,HLAP具有年轻化、重症化、易复发的特点[21]。且此种类型胰腺炎的临床症状严重程度和并发症的发生率普遍高于胆源性胰腺炎和酒精性胰腺炎[22]。Kiss等[23]通过PubMed和Embase检索得到的16项实验,对其中11 965例病人进行回顾性分析得出HTG组胰腺坏死、持续性器官衰竭和肾衰竭的发生率明显高于其他组,且对比TG<5.60 mmol/L的组别,胰腺炎并发症的发生率和死亡率均显著升高。一项多中心前瞻性研究[24]结果与之相符,而且AP并发症的发病率和死亡率与HTG呈剂量依赖性。然而Gubensek等[25]得出与上述实验结果相反的结论,故而升高的TG水平是否与AP的严重程度相关,是否影响其预后目前仍存在争议[26]。

四、HLAP的治疗

1.病因治疗 与其他病因引起的胰腺炎相同,积极补液、禁饮食、疼痛控制仍然是HLAP的核心治疗方式[27-28]。但在HLAP急性期,快速降低血中TG浓度是关键。尤其是对于TG>500 mg/dL(13 mmol/L)的病人,需采取除禁食以外的其他方式短期将TG降低至5.65 mmol/L以下,这对疾病症状控制及转归有重要意义。除有效的液体支持外,目前研究最多的降脂治疗方案包括肝素联合胰岛素、降脂药物、血液净化,将在下文分别进行讨论。

肝素一方面可以使储存在血管内皮细胞和肝脏内的LPL、TG水解酶释放入血,提高乳糜微粒和TG的水解速率;另一方面,肝素拮抗内皮素-1和一氧化氮,可维持血管内皮的完整性,使内皮细胞释放纤溶酶原激活物抗血栓,改善胰腺局部微循环,起到治疗胰腺炎的作用。不过,有研究发现长时间或持续输注肝素会使内皮细胞中LPL消耗殆尽,导致TG水平复升,因此存在反跳性HTG的风险,故建议联合其他降脂药物达到稳定降脂效果[29-31]。

胰岛素可以通过提高LPL基因mRNA的表达量,活化LPL,起到降低TG的作用,且这一作用不存在反跳现象[32]。再者,胰岛素还将使胰腺组织“休息”,并通过上调单核细胞表面人类白细胞抗原的表达和减少细胞凋亡来改善免疫麻痹[33],促进胰腺组织修复。

血液净化主要包括血液滤过、血液灌流、血浆置换三种。血液净化可清除循环中的TG,抑制局部和全身炎症反应,但TG会与脂蛋白结合形成分子量大小不一结合体,导致血液滤过和血液透析无法有效清除TG,反而治疗性血浆置换(therapeutic plasma exchange,TPE)可有效地降低血液内TG水平[34-35]。

目前,HLAP病人应用连续性血液净化治疗尚有较大争议,有研究表明1次TPE可使血浆中TG降低50%～80%[29],与传统治疗方案相比,血液净化可在数小时内达到传统治疗数天才能达到的TG水平。但也有不少研究者[36-37]发现,血液净化并不能降低HLAP病人的死亡率及并发症发生率,而且在《美国血液置换协会2019年指南》[38]中HLAP是第3类适应证,这意味着血浆置换的作用尚不确定,血液净化的使用决策应该是个性化的。目前认为,急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHEⅡ)>15分的HLAP病人可行血液净化治疗,HLAP病人在常规治疗效果不佳时可考虑早期应用血液净化治疗,对于发病72 h常规治疗后仍出现APACHEⅡ>20分,合并难以纠正的酸中毒、多器官功能衰竭、妊娠期的HLAP病人和格拉斯哥昏迷评分(Glasgow评分)<8分的HLAP病人也可考虑血液净化治疗[39]。然而相比于血液滤过与血液灌流治疗,血浆置换对血浆需要量大,发生出血相关并发症的概率更高,故集成血液净化技术,如血浆灌流+TPE很好地提高了降脂效率,也进一步优化了病人的循环状态,提高了治疗全程的安全性[40]。

2.降脂药物 对于病情稳定的轻型HLAP病人,在肠道功能允许的条件下建议尽早口服降脂药物,其主要包括:贝特类、烟酸类、他汀类和Ω脂肪酸[29,41-42]。

3.手术治疗 胰腺坏死继发感染是急性坏死性胰腺炎病程演变过程的“第2死亡高峰”,也是实施手术治疗主要适应证,主要手术方式包括:腹膜后小切口坏死组织清除术,腹腔镜辅助胰腺坏死组织清除术和经腹腔开放坏死组织清除术。以上3种手术方式的选择主要依据病人坏死病灶位置及范围决定。王春友等[43]在临床治疗中发现,3种手术方式在术后局部并发症发生率、病死率上差异均无统计学意义。总结出在避免副损伤的前提下,更加彻底地清除坏死组织,保证通畅引流是手术的关键,而腹腔开放坏死组织清除术对腹膜后暴露存在优势,被视为胰腺坏死组织清除的标准手术方式。手术方式得以确定,而何时手术也是困扰临床医师的一大难题,笔者建议手术时间可通过营养支持、抗感染、穿刺引流等方式尽可能延迟至发病4周以后,通过CT等检查明确坏死组织液化与否及分界是否清晰后,适时手术,最大程度降低围术期的出血风险[44-45]。

4.中医治疗 主要有药物和针灸两种治疗方式。常用的汤药包括清热通腑方、清胰汤、柴芍承气汤、三黄通腑解毒汤[46-49]等,可以改善临床症状,调理肠道菌群,阻隔并调停炎症反应。但汤药的应用受病人精神状态及肠道功能状况等多种条件的制约,难以在第一时间应用,且多作为辅助用药,具有一定的局限性。而针灸则不同,其应用条件较为宽泛,闫剑坤等[50]通过对100例HTG病人的对比研究发现,对HTG病人的肝俞、肾俞、足三里等穴位的针灸较常规食疗者可显著降低其TG水平并改善病人生活质量及情绪。

5.心理治疗 HLAP会使病人出现焦虑、自卑、抑郁等不良心理状态,尤其对于反复发作HLAP的病人,其负面情绪更为显著。这不仅对病人家庭和工作产生重大影响,而且会导致病人治疗的依从性及治疗信心的下降,影响病人激素水平及免疫力。故及时的心理干预对HLAP的治疗作用也不容忽视。

6.生活习惯管理 治疗及预防HLAP的复发,生活方式的改变及饮食习惯的调整至关重要,其治疗的基石是限制油脂的摄入。首先,脂肪摄入应少于20 g/d,或者脂肪供能占比减少到总热卡的10%～15%,达到将餐后TG水平保持在16.68 mmol/L以下。再者,饮食中补充中链三酰甘油和(或)ω-3脂肪酸(大于3 g的二十碳五烯酸和二十二碳六烯酸)可有效降低餐后血浆TG[51-52]。当然,对于饮食控制血脂不佳者,口服降脂药物仍必不可少。

7.靶向治疗 目前贝特类药物多用于治疗TG升高为主的HTG,其疗效可观,但也伴随着诸多不良反应,例如肌痛、转氨酶升高、诱发胰腺炎等。而且贝特类药物对以乳糜微粒为主的LPLD病人治疗效果欠佳。随着近几年分子生物学的不断发展,“靶向降脂”逐渐出现在大众面前,填补了这片空缺,成为治疗原发性高脂血症的新方法,见表1[53-54]。

表1 “靶向降脂”药物汇总

五、总结与展望

随着居民生活节奏及饮食结构的改变,HLAP的发病率正逐年增长,在许多国家和地区已成为继胆石症之后胰腺炎的第二大致病原因。经过广大学者对HLAP的多年努力研究,虽然其发病机制尚无定论,但可以确定的是,血液中TG含量升高是其扳机点,加之炎症介质、细胞因子等多因素参与,最终导致胰腺本身严重的炎症反应,甚至坏死、感染。其中何为主导,何为促进因素,何为抑制因素亦尚不明确,仍需要探索。目前认为当病人血清TG大于11.3 mmol/L时,病人极有可能发作AP;如能在发病早期及时、足量的液体复苏配合胰岛素和低分子肝素的静脉应用,使血TG含量快速降至5.6 mmol/L以下,可显著缩短胰腺炎的病程,改善胰腺炎的预后。虽然本综述中已有临床回顾分析发现,HLAP病人有无应用TPE治疗,其并发症及死亡率没有显著差异,但TPE的应用对病人预后是否有益缺乏有力的前瞻性研究。笔者认为,对于24～96 h常规治疗降脂效果差、临床症状加重的病人以及复合疾病严重(心力衰竭、难以纠正的酸中毒等)的病人,早期TPE干预也未尝不可。

而在临床治疗期间,评估HLAP的严重程度依旧遵循其临床表现和胰腺炎评分系统(如Ranson评分、Glasgow评分、APACHEⅡ评分等)予以分期、分级,是否存在新的评分标准或指标对HLAP进行更准确的分期,从而采取分阶段、阶梯式的治疗,争取在疾病进展之前予以干预,减少不必要的药物应用,节约治疗成本,更好地利用现有的治疗手段降低HLAP的重症率与死亡率。这均是亟待解决的实际问题,值得临床工作中认真梳理与总结。

其中,关于TPE的应用目前缺乏统一的治疗指南或专家共识,因为TPE花费高,且为有创操作,所以针对HLAP急性期是否应用及何时应用TPE、何时终止TPE也有待于进一步探讨和总结。再者,对于原发性血脂代谢异常者,基因治疗为其治疗带来了新的曙光,但因基因治疗价格昂贵,效果不稳定,目前尚未应用于临床,从基因水平上治疗原发性血脂代谢异常依旧需要不断创新改良,以便尽快投入临床使用,为备受高脂血症困扰的病人带来福音。调整饮食结构、改变生活方式作为性价比最高的治疗方式,可以被绝大多数病人所接受,但因其起效慢且需持之以恒才能达到控制血脂的目的,对很多工作性质、作息规律不同的病人来说难以坚持,所以如何制定因人而异、更为具体的饮食计划和方案更为重要,并可同中医针灸、汤药治疗一并进行科普推广,督促HTG病人按时随访,预防复发。从根本上降低HTG,减少由其所带来的HLAP、急性冠脉综合征等疾病,提升人民健康生活意识,将疾病的治疗窗口前移,提高人民的健康生活质量。

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