针药结合相关疗法治疗过敏性鼻炎的网状Meta分析

苏嘉琪,翟春涛,吕玉娥

(1.山西中医药大学,晋中 030619;2.山西省针灸医院,太原 030006)

过敏性鼻炎(allergic rhinitis,AR)是一种由黏膜表面暴露于致敏原物质,引起免疫球蛋白E产生并交联的免疫反应,具体表现为反复性的鼻塞,喷嚏,鼻痒及气流受限[1]。由于环境气候的改变,AR逐渐呈高发的趋势,全球患病率在10%～40%,且具有季节性、难以根治、易复发等特点,给临床治疗带来较大困难[1]。西医通过抗组胺药物及相关糖皮质激素缓解症状,但有不良反应且远期疗效较低[2]。探寻能够有效控制AR进展的疗法就显得至关重要。针灸、中药、针药结合等疗法能有效缓解AR,但针灸及针药结合方法多,能否对疗效有明显影响尚不明确。不同针灸方法间已有相关的比较研究,但尚缺乏不同针药结合方法的比较研究[3]。本研究用网状Meta分析方法比较多种针药结合方法对AR的临床疗效。

1 资料与方法

1.1 文献检索

计算机检索中国知网、万方数据库、维普数据库、Pubmed和Embase中针药结合相关疗法治疗AR的随机对照试验(randomized controlled trial,RCT)。中文检索词包括针刺、针灸、灸法、中药、针药结合、穴位贴敷、过敏性鼻炎、变应性鼻炎、随机和临床。英文检索词包括acupuncture、needle、moxibustion、acupoint application、allergic rhinitis和randomized controlled trial。采用主题词与自由词相结合方法,检索时限为2002年1月1日至2022年5月20日。

1.2 纳入标准

文献类型为临床随机对照试验文献。研究对象符合AR的诊断标准[2],中医证型以肺脾气虚为主,可兼有虚寒和血瘀。治疗组干预措施为针刺、中药、灸法、穴位贴敷及相关针药结合疗法,对照组干预措施为西药以及针刺、中药、灸法和穴位贴敷疗法。西药包括抗组胺药物氯雷他定、盐酸氮卓斯汀以及糖皮质激素布地奈德;中药包括益气固表之玉屏风散、补中益气汤等,兼有温阳和活血之药物。结局指标包括总有效率、鼻症状评分和随访复发率。

1.3 排除标准

非中文和非英文文献;重复文献;无疗效评定标准的文献。

1.4 文献筛选及资料提取

由两名研究者进行文献筛选和资料提取,完成后交叉核对结果,如有分歧由第3位研究者协助解决。资料提取内容包括第一作者、发表年份、干预措施、分组、样本量、疗程、是否有随访及随访时间以及结局指标。

1.5 文献质量评价

使用ROB2偏倚风险评估工具对文献进行质量评价,包括随机序列、分配隐藏、盲法、结果数据完整性、选择性报告结果以及其他偏倚。

1.6 统计学方法

采用ADDIS1.16.8和STATA16.0软件进行网状Meta分析。二分类变量用比值比(odds ratio,OR)、连续型变量采用均数差(mean difference,MD)作为效应指标,以95%CI表示效应量,进行不同干预之间的直接比较与间接比较。使用不一致因子(inconsistency factor,IF)及95%CI评价其一致性。使用节点分析检验一致性,若P＞0.05则选用一致性模型分析,反之则选用非一致性模型。采用ADDIS1.16.8和STATA16.0软件分别绘制概率排序图和证据网络图,采用潜在的标尺缩减参数(potential scale reduces factor,PSRF)反映收敛性,PSRF≥1且≤1.05表明收敛完全,并通过绘制漏斗图观察是否存在小样本效应。

2 结果

2.1 文献检索结果

初检获得相关文献3 290篇,中文文献3 020篇,英文文献270篇。排除重复文献,阅读题目、摘要及全文筛选纳入64篇[4-67]。

2.2 纳入文献的基本特征

纳入64篇研究共计AR患者10 161例,干预措施包括针刺、中药、灸法、穴位贴敷、针刺+中药、针刺+西药、灸法+中药、灸法+西药、贴敷+中药、贴敷+西药10种疗法;有6个三臂试验,其余为双臂试验;共有64篇报告了总有效率,32篇报告了随访复发率指标,28篇报告了鼻症状评分,3篇报告了疼痛模拟量表评分,13篇报告了鼻炎生活质量问卷评分,11篇报告了血清免疫球蛋白E水平,3篇报告了嗜酸性粒细胞水平。纳入文献的基本特征详见表1。

2.3 文献质量评价

纳入64篇文献中用随机数字表法进行分组的有28篇[6,8,10-12,15-16,19,22-23,27-28,30,33,35,37,40,43-44,47-49,52,55-56,63-65,67];有25篇[5,7,13-14,17-18,21,24,31-32,34,36,38,41,45-46,50-51,53-54,58-59,61-62,66]仅提到随机;有10篇[4,9,20,25-26,29,39,42,57,60]采用就诊时间、就诊先后顺序作为分组依据;仅1篇[22]提及分配隐藏;9篇[5-6,14,22,28,48,52-53,59]存在脱落病例。纳入文献的质量评价详见图1和图2。

图1 针药结合治疗AR纳入RCT文献质量评价图

图2 偏倚风险评价图

2.4 网状Meta分析结果

2.4.1 证据网络

共有64项研究[4-67]报告了有效率,其中有6项[35-36,40,43,46,61]为三臂研究,涉及13种针刺、8种中药、6种灸法、6种穴位敷贴、9种针刺+中药、7种针刺+西药、3种灸法+中药、4种灸法+西药、4种贴敷+中药、4种贴敷+西药。总体上形成以西药治疗为中心的网状图形,共包含14个三角形闭合环,如针刺-中药-灸法、针刺-中药-穴位贴敷、针刺-中药-针刺+中药、针刺-中药-西药、针刺-灸法-西药、针刺-穴位贴敷-西药、针刺-针刺+中药-西药、针刺-针刺+西药-西药、中药-灸法-西药、中药-穴位贴敷-西药、中药-穴位贴敷-贴敷+中药、中药-针刺+中药-西药、中药-贴敷+中药-西药、穴位贴敷-贴敷+中药-西药。共有28项研究[5,7,12,14-15,19,22-24,28-29,35,38,42,51,53,55,59,62,65,67]报告了鼻症状指标,其中2项[38,42]为3臂研究,涉及7种针刺、3种中药、3种灸法、1种穴位贴敷治疗、5种针刺+中药、3种针刺+西药、2种灸法+中药、1种灸法+西药、1种贴敷+中药、2种贴敷+西药。总体形成以西药治疗为中心的网状结构,共包含4个闭合环,即针刺-中药-针刺+中药、针刺-中药-西药、针刺-针刺+中药-西药、中药-针刺+中药-西药。32项研究[4-5,9-11,13-16,18,21-24,27-29,31-33,35,37,39,49,52-53,55,58-60,64-65]报告了随访复发率,均为双臂研究,涉及9种针刺、5种中药、3种灸法、4种穴位贴敷治疗、2种针刺+中药、1种针刺+西药、2种灸法+中药、1种灸法+西药、3种贴敷+中药、2种贴敷+西药。总体形成以西药治疗为中心的网状图形,共包含5个三角形闭合环,即针刺-中药-穴位贴敷、针刺-中药-西药、针刺-穴位贴敷-西药、针刺-针刺+中药-西药、中药-穴位贴敷-西药。

2.4.2 一致性检验与收敛性检验

有效率证据网络中形成14个闭环,一致性检验显示IF介于0.10～2.29,其中针刺-中药-穴位贴敷闭环与针刺-针刺+中药-西药的95%CI下限接近0,其余闭环的下限均为0,提示存在较低不一致性。

鼻症状评分网络形成4个三角形闭环结构,其95%CI下限均为0,提示无明显不一致性。

随访复发率证据网络显示形成5个三角形闭环结构,其中针刺-针刺+中药-西药、针刺-穴位贴敷-西药、针刺-中药-穴位贴敷、中药-穴位贴敷-西药95%CI下限均不为0,提示存在较高不一致性。

有效率与鼻症状评分节点拆分法显示,每两种干预措施的直接与间接比较,差异无统计学意义(P＞0.05),采用一致性模型分析。随访复发率节点拆分法显示,针刺与针刺+中药、针刺+中药疗法与西药比较,差异有统计学意义(P＜0.05),提示存在一定差异,采用非一致性模型分析(所有模型检验PSRF≥1且≤1.02,结果可信度较高)。详见图3、图4和图5。

图3 有效率的一致性检验

图4 鼻症状评分的一致性检验

图5 随访复发率的一致性检验

2.4.3 网状Meta分析结果

与针刺疗法比较,中药、穴位贴敷和西药的总有效率均显著降低(P＜0.05);与中药疗法比较,穴位贴敷和西药总有效率显著降低(P＜0.05);与灸法比较,穴位贴敷、针刺+西药、灸法+中药、贴敷+中药和西药有效率显著降低(P＜0.05);与穴位贴敷疗法比较,西药总有效率降低(P＜0.05);与针刺+中药疗法比较,针刺+西药、灸法+中药、灸法+西药、贴敷+中药、贴敷+西药和西药总有效率均显著降低(P＜0.05);与针刺+西药疗法比较,灸法+中药、西药总有效率显著降低(P＜0.05);与灸法+中药疗法比较,西药疗效显著降低(P＜0.05);与灸法+西药疗法比较,贴敷+中药、贴敷+西药和西药的总有效率降低(P＜0.05);与贴敷+中药疗法比较,西药总有效率降低(P＜0.05);与贴敷+西药疗法比较,西药总有效率降低(P＜0.05),其余干预措施间差异无统计学意义(P＞0.05)。详见图6。

图6 不同干预措施有效率的网状Meta分析

与针刺疗法比较,西药鼻症状评分显著提高(P＜0.05);与中药疗法比较,针刺+中药鼻症状评分显著降低(P＜0.05),西药的鼻症状评分显著增高(P＜0.05);与灸法比较,西药鼻症状评分显著增高(P＜0.05);与穴位贴敷比较,西药鼻症状评分显著降低(P＜0.05);与针刺+中药疗法比较,西药鼻症状评分显著增高(P＜0.05);与针刺+中药疗法比较,西药鼻症状评分显著增高(P＜0.05);与贴敷+中药疗法比较,西药鼻症状评分显著增高(P＜0.05);与贴敷+西药比较,西药鼻症状评分显著增高(P＜0.05),其余干预措施间差异无统计学意义(P＞0.05)。详见图7。

图7 不同干预措施鼻症状评分的网状Meta分析

与针刺疗法比较,中药、穴位贴敷、针刺+中药、灸法+西药随访复发率显著降低(P＜0.05);与中药疗法比较,灸法、穴位贴敷、针刺+中药、灸法+西药、贴敷+中药随访复发率显著降低(P＜0.05);与穴位贴敷比较,西药随访复发率显著增高(P＜0.05);与灸法+中药疗法比较,灸法+西药、贴敷+中药随访复发率显著降低(P＜0.05);与灸法+西药疗效比较,西药随访复发率显著增高(P＜0.05),其余干预措施间差异无统计学意义(P＞0.05)。详见图8。

图8 不同干预措施随访复发率的网状Meta分析

2.4.4 一致性模型下的网状Meta分析

有效率效应值大于1表示前者优于后者,反之则后者优于前者。本研究中,针刺、中药、灸法、针刺+中药、针刺+西药、灸法+西药、贴敷+中药、贴敷+西药有效率均优于西药(P＜0.05);中药、穴位贴敷有效率低于灸法+西药(P＜0.05);针刺、中药、穴位贴敷有效率低于针刺+中药疗法(P＜0.05);中药有效率低于灸法。鼻症状评分MD大于0表示后者优于前者,反之前者优于后者。本研究中,针刺、中药、灸法、穴位贴敷、针刺+中药、灸法+中药、贴敷+中药疗法鼻症状评分均显著低于西药疗法(P＜0.05)。详见表2。

表2 针药结合治疗AR有效率以及随访复发率网状Meta分析结果[OR(95%CI)]

2.4.5 非一致性模型下网状Meta分析

随访复发率效应值大于1表示后者优于前者。本研究中,针刺、中药、灸法、穴位贴敷、针刺+中药、灸法+西药、贴敷+中药、贴敷+西药均优于西药(P＜0.05)。详见表3。

表3 针药结合治疗AR鼻症状评分网状Meta分析结果[MD(95%CI)]

2.4.6 网状Meta分析结果排序

总有效率网状Meta分析中Rank1表示疗效最佳,将Rank1～Rank11概率高者进行排序。针刺+中药(61%)＞灸法+西药(29%)＞灸法(21%)＞贴敷+中药(16%)＞针刺+西药(19%)＞贴敷+西药(14%)＞针刺(20%)＞灸法+中药(14%)＞中药(37%)＞穴位贴敷(29%)＞西药(92%)。

鼻症状评分网状Meta分析中Rank11表示疗效最佳,将Rank11～Rank1概率高者进行排序:贴敷+中药(34%)＞针刺+中药(28%)＞灸法+中药(18%)＞灸法(15%)＞穴位贴敷(11%)＞灸法+西药(11%)＞针刺(21%)＞中药(23%)＞贴敷+西药(24%)＞针刺+西药(27%)＞西药(65%)。随访复发率为非一致性模型,无概率排序结果。

2.5 发表偏倚以及小样本效应评估

有效率散点图分布基本沿x＝0对称,提示发表偏倚较小;但仍有5个散点落在外侧,2个散点位于底部,表明存在小样本效应。具体见图9。

图9 针药结合治疗AR有效率漏斗图

2.6 安全性评价

共有8篇研究报告了治疗组的不良反应事件。其中有研究[15]报告针刺组2例患者针刺局部出血,1例患者出现晕针反应,休息后缓解;有研究[42]报告针刺组中1例患者合谷处有皮下淤血情况;有研究[59]报告灸法+西药组中1例患者大椎处施灸后出现点状水泡;有研究[13]报告穴位贴敷组中281例患者出现水泡;有研究[35]报告了穴位贴敷组中24例患者出现皮疹,9例患者并发水疱;有研究[60]报告贴敷+中药组中个别患者出现皮肤红晕或小水泡现象;有研究[64]报告贴敷+西药组中少数患者出现皮肤红肿、起泡、瘙痒等症状;有研究[65]报告贴敷+西药组中2例患者出现肠胃不适,1例患者出现鼻黏膜出血,另有1例患者出现胸闷现象。因此,在施针时应注意手法及患者的状态;在施灸时注意时间,以及艾炷与施灸部位的距离;在进行穴位贴敷治疗时注意贴敷的时间控制,以及出现不良反应的及时护理;应用西药时注意药物的不良反应,控制药物使用时间,并及时采取措施减轻不良反应。

3 讨论

过敏性鼻炎(AR)的机制现仍不完全清楚,多数研究认为其是一种由免疫球蛋白E介导的免疫性疾病,具体机制为已经致敏的个体再次受到致敏原刺激,致敏原与免疫球蛋白E结合从而引起免疫球蛋白E交联,肥大细胞通过释放组胺等炎症介质,导致毛细血管的通透性增加,进而产生鼻塞、流涕等症状[68]。T辅助细胞(T cell helper,Th)也参与了疾病的发生发展,其中Th2细胞通过分泌白介素-4、白介素-5等炎症因子加剧AR症状[69]。AR发病与神经系统也密切相关,其机制可能与鼻黏膜交感与副交感神经失衡有关,即通过兴奋副交感神经释放乙酰胆碱等物质,增加腺体分泌;此外,致敏原刺激鼻黏膜组织致神经敏感性增强,产生鼻痒、喷嚏等症状[70]。西医治疗多选用获取较便利的抗组胺药物与糖皮质激素,手术治疗因其存在风险性以及价格昂贵较少选用,但临床研究表明,抗组胺药物可能会引起口干鼻燥、嗜睡等不良反应,而应用糖皮质激素可能导致胃肠道不适、鼻出血等不良反应,且停药易反复[71]。因此,应尽量减少此类药物的单独使用,在联合针灸疗法治疗时也应格外注意疗程以及相关护理。

中医学称AR为“鼻鼽”,其病因病机为肺、脾、肾虚损。肺气虚弱则卫表不固,风寒之邪侵袭鼻窍出现鼻塞、喷嚏等症状。脾之精气能够上输于肺、肾气能够行摄纳之功,脾肾不足则津液运化失常,肺失宣肃,发为本病。研究表明,针刺作用能够通过刺激眶下神经、面神经、三叉神经等降低鼻腔内毛细血管通透性,并抑制组胺的释放,减轻炎症反应;针刺迎香等穴位还可以通过调节交感神经、副交感神经,促进鼻黏膜自主神经功能的恢复[4];此外,针刺能够降低免疫球蛋白E和白介素-4水平从而抑制变态反应[14]。中药黄芪、人参、白术等能够抑制免疫球蛋白E水平,并抑制肥大细胞脱颗粒;苍耳子、细辛、辛夷等能够收缩鼻腔血管,改善通气[21];清肺健脾法能够纠正Th1/Th2细胞失衡[22]。灸法作用产生的红外线辐射能够促进细胞代谢活动并增强免疫功能;灸刺激也能够降低组胺及5-羟色胺的释放,维持机体免疫平衡[27]。穴位贴敷能够通过药物刺激穴位,通过反射弧刺激大脑皮层降低变应性,并调节丘脑-垂体-肾上腺皮质系统[31]。针药结合其疗效优于单用针灸或单用药物,但其是否具有协同效应,以及相关机制尚不明确,需要进一步研究。

网状Meta分析结果显示,总有效率方面,疗效前3位分别是针刺+中药、灸法+西药、灸法。一项网状Meta分析表明[3],单用灸法优于单用针刺优于单用穴位贴敷,与本研究有效率结果具有一致性。鼻症状方面,疗效前3位分别为贴敷+中药、针刺+中药、灸法+中药,但将鼻症状作为结局指标的研究较少,可能导致结果出现偏倚。随访复发率方面,针刺+中药与西药之间的节点分析比较存在不一致性,可能与报道文献较少、研究之间存在异质性相关。非一致性模型显示,灸法+西药优于针刺+中药优于穴位贴敷疗法。综合3项结果,针刺+中药为AR最佳疗法的概率最大,但中药的配伍与取穴不尽相同,可能导致异质性增加。因此,高质量、多中心的临床RCT研究仍亟待增加。

本研究尚存在一些局限性。文献质量方面,部分纳入文献仅仅提到随机而具体方法表达不明确,或是随机方法应用不当;分配隐藏、盲法大多数研究不明确,可能成为潜在的异质性因素。结局指标的局限性方面,鼻症状评分与随访复发率的文献报道较少,其计算方法可能存在差异,导致结果缺乏准确性。干预措施方面,相同疗法的选穴以及药物使用有差异,其手法、刺激量和药量之间也存在差异,以及各研究的疗程不尽相同,可能导致研究的异质性增加。

综上所述,针刺+中药、贴敷+中药对于AR均具有较好的疗效,针刺+中药疗法有可能成为最佳疗法,但用于临床还需要结合具体问题辨证治疗。总体来看,针药结合疗效优于单用针灸或单用药物,且针刺、穴位贴敷疗法与中药结合相比与西药结合疗效更优,而灸法则结合西药疗效更优。基于本研究的缺陷,建议临床RCT试验在设计时明确随机方法,完善分配隐藏与盲法,并尽量采用多中心大样本的试验设计,开展不同针药结合疗法之间的直接比较,为针药结合治疗AR提供循证医学证据。