真武汤治疗肾病综合征研究进展*

杜 敏 王 慧 李 悦 杨婷婷 杨 琴 徐萌萌

肾病综合征(Nephrotic syndrome,NS)是肾内科常见病,根据其发病因素、临床表现及病症特点,中医学认为其属于“水肿、尿浊、水气病、虚劳”等范畴[1]。水肿一词最早见于《黄帝内经》,是指体内水液潴留,泛滥肌肤,头面、眼睑、四肢甚至全身浮肿为主要特征表现的一类病症。水肿的病机属本虚标实,肺、脾、肾三脏气化不利,三焦决渎失职,导致水液代谢异常;病因包含风邪袭表、疮毒内犯、外感水湿、饮食不节及禀赋不足等。中医学认为NS大多数属于先天禀赋不足,肾阳亏虚,失其温煦,膀胱气化失常,水湿内停,久病入络所致,甚者还可并发胸水、腹水等病症。故在《黄帝内经》就提出了对水肿的治疗方法,衡量水肿的轻重缓急采取发汗、利尿等措施。张仲景《伤寒杂病论》认为NS病因为肾阳不足,不能温煦脾脏,脾虚水困,阳虚不能推动寒湿之邪外出,寒湿阻滞经络,故提出了温阳利水的治疗方法[2],其中记载“少阴病,二三日不已,至四五日……或下利,或呕者,真武汤主之”,此法沿用至今。

真武汤是《伤寒杂病论》中温阳利水的经典方,由茯苓、白芍、生姜、炮附片、白术5味药组成,具有温阳利水的功效,配伍具有辛热渗利合法,纳酸柔于温利之中的特点。现代临床常用此方治疗NS、慢性肾小球肾炎、糖尿病肾病、慢性肾功能衰竭等多种伴有水肿症状的病症。现代医学认为NS主要表现为足细胞的损伤、肾小球滤过能力降低和肾小球的基底膜通透性增加等。大多数医家认为其发病机制可能是免疫系统及相关基因的异常引起肾小球滤过屏障的功能障碍,进而导致尿中的大量蛋白质丢失,诱发低蛋白血症、水肿等一系列病理改变。其中水肿是NS最主要的外在表现,原因可能是血浆蛋白的含量降低,血浆胶体渗透压下降,大量水分向组织间隙转移导致的。目前主要采用免疫抑制剂、血管紧张素转换酶抑制剂、避免感染等措施治疗NS。但易引发激素依赖型肾病、慢性肾功能衰竭、终末期肾病等疾病。相对于西药治疗,中药真武汤显示出了传统中药方剂的优势。本文对真武汤及其配伍成分治疗NS的国内外研究成果进行综述,以期为临床用药提供依据。

1 真武汤治疗NS的作用机制

水肿病与NS有着相同的病理基础,中医学认为在病机相同的情况下,可以采用相同的治疗方法。研究表明真武汤具有利尿、改善肾功能和血脂等药理作用,亦可缓解肾脏微炎症状态、降低肾脏免疫反应、抑制肾细胞凋亡,对NS具有独特的疗效[3]。首先,真武汤可改善肾阳虚型水肿[4]。其次,真武汤含药血清也可以使“AVP-V2R-AQP2”通路中加压素受体(V2R)、蛋白凝酶A(PKA)、水通道蛋白2(AQP2)以及AQP2 mRNA的表达上调从而调节水分转运平衡[5]。整体动物实验研究表明真武汤可以降低大鼠24 h尿蛋白定量(24 h UTP)、血液生化指标,上调水通道蛋白1(AQP1)、AQP2在肾组织的表达减轻肾脏病理损害,达到治疗NS的目的[6]。

此外,真武汤可以有效抑制NS大鼠肾组织炎性因子的表达、改善肾脏的病理变化,从而发挥肾脏保护作用[7, 8]。这在网络药理学领域也得到了验证:真武汤是通过调控肿瘤坏死因子(TNF)、TO-LL样受体、细胞凋亡、核转录因子κB(NF-κB)、NOD样等受体信号通路,以及相关疾病信号通路中的白细胞介素(Lnterleukin,IL-7)、CASP1等作用靶点,来抑制炎症反应、调节免疫和细胞凋亡、减轻肾脏纤维化等,从而达到治疗NS的目的[9]。

2 配伍成分治疗NS的作用机制

2.1 茯苓茯苓性甘、淡、平,归心、肺、脾、肾经,具有利水渗湿、健脾宁心等功效。现代药理研究发现其具有调节免疫、利尿、抗炎之效,可改善肾脏病理损伤,从而保护肾功能。茯苓可以通过抑制肾素-血管紧张素系统(RAS)、细胞凋亡、水钠通道以达到调节水分平衡的方式参与泌尿系统的功能调节[10]。其利尿作用可能与茯苓素是醛固醇受体拮抗剂有关[11]。

茯苓主要是通过缓解蛋白尿、改善水肿等调节水液平衡的方式治疗NS。研究发现茯苓菌核水提物(WPC)通过抑制cAMP/PKA和TonEBP/Sgk1信号通路,抑制AQP2表达和ENaC的表达,来改善NS的蛋白尿和水肿,进而改善肾脏损伤[12,13]。茯苓醇提取物则可以通过降低阿霉素肾病大鼠球蛋白、总胆固醇(TC)和IL-4的水平、增加血清蛋白(ALB)的含量以及缓解蛋白尿和水肿达到保护肾功能的目的[14]。

2.2 白芍白芍性苦、酸,微寒,归肝、脾经,具有养血调经、敛阴止汗、柔肝止痛、平抑肝阳的功效。现代药理研究表明白芍具有抗炎镇痛、抗血栓、降血脂、降糖等药理作用[15]。针对肾脏疾病,白芍可减少炎症因子的产生,缓解炎症反应状态,延缓肾小球硬化,减少蛋白尿的排泄,来达到保护肾脏的目的。其中,白芍成分芍药苷(PF)可下调Caspase3和Bax蛋白的表达,上调Bcl-2蛋白的表达,降低阿霉素诱导的足细胞凋亡,对NS有良好的治疗作用[15]。另一成分白芍总苷(TGP)则可降低阿霉素肾病大鼠尿蛋白、血清肌酐(Scr)、尿素氮(BUN)、TC、三酰甘油(TG)及IL-18、γ-干扰素(IFN-y)mRNA和抗体表达水平,升高ALB水平,改善肾病理损伤[16,17]。

2.3 生姜生姜性味辛、温,归肺、脾、胃经,可解表散寒、温中止呕、化痰止咳、解鱼蟹毒等。其化学成分复杂,具有抗炎、镇痛、抗氧化、降脂等多种药理作用。其中,生姜可通过改善肾脏局部微环境、减少炎症因子的沉积起到保护肾脏的作用。其成分生姜醇提取物可通过降低血糖水平、提高机体抗氧化能力、减轻脂质过氧化反应,改善肾损伤。此外,研究发现6-姜酚可通过提高肾小管上皮细胞(HK-2细胞)的抗氧化应激能力及抑制NF-κB介导的炎症通路对抗HK-2细胞的损伤[18,19]。

2.4 附片附片性辛、甘、大热,有毒,具有回阳救逆、补火助阳、散寒止痛等功效。现代药理学发现,附片具有调节免疫、抗炎镇痛、扩张血管、降低胆固醇、抗肿瘤等功能。附片及其有效成分对肾脏保护功能体现在调节乳酸(LD)代谢[20],抑制肾组织及血浆中单核巨噬细胞的浸润,减少巨噬细胞产生肿瘤坏死因子-α(TNF-α),改善肾脏血液灌注,缓解肾脏病理变化等方面[21]。附片治疗NS的作用机制尚需进一步研究。

2.5 白术白术性温,归脾、胃经,具有健脾益气、燥湿利水、止汗、安胎等功效。现代药理学研究发现其具有调节免疫、抗炎抑菌、改善糖代谢、改善神经功能、抗癌及改善胃肠功能的作用。LEE等[22]通过白术对小鼠内髓质收集管(lMCD)-3细胞内水通道调节的实验,发现白术可下调紧张性反应增强结合蛋白(TonEBP)-AQP2信号通路,从而抑制水的重吸收实现利尿作用。白术多糖组分和树脂水洗组分可降低阿霉素NS大鼠的蛋白尿、血清中TC、TG、BUN、Scr的含量,其中白术多糖是治疗NS的主要成分[23]。提示白术及其有效成分具有抗氧化和抗肾脏纤维化的作用,还可改善阿霉素NS的蛋白尿及各项血清生化指标。

3 总结与展望

综上所述,温阳利水方真武汤及其配伍药物治疗NS既有较充分的中医理论依据作为支撑,又经过了大量现代医学研究的验证。其对NS的治疗机制如下:①调控AVP-V2R-AQP2通路以及AQP1/AQP2保持水分转运平衡;②调节IL-17的表达、NLRP3、Caspase-1、IL-1β蛋白表达、HIGB1/Beclin-1信号通路抑制肾组织炎性因子的表达;③调控Wnt/β-catenin信号通路、Wnt4蛋白信号通路阻止肾脏纤维化,进一步保护肾功能。

真武汤配伍成分对NS的干预机制主要体现在:①茯苓缓解蛋白尿、改善水肿;②白芍TGP调控ICAM-1、IL-1、TNF-α、Toll样受体和NF-κB等改善早期肾损伤,调控p38MAPK等通路发挥抗氧化作用,防治肾脏纤维化;③生姜通过生姜醇、6-姜酚改善肾脏局部微环境、减少炎症因子的沉积起到保护肾脏的作用;④附片通过调节LD代谢,改善肾脏血液灌注,缓解肾脏病理变化;⑤白术及其有效成分具有抗氧化和抗肾脏纤维化的作用,还可改善阿霉素NS的蛋白尿及各项血清生化指标。

真武汤及其配伍成分治疗NS的研究虽然已经取得一定程度的进展,但在已有的研究中,以真武汤整方作为干预药物的基础研究比较多,对于其配伍成分,即单味药物治疗NS的机制研究还比较单一和匮乏。附片在真武汤中具有温肾助阳以化气行水、暖脾抑阴以温运水湿的作用,作为真武汤的君药,其治疗NS的研究较少见。因此,真武汤中其单位药物治疗NS的机制还需进一步深入研究。