肠道菌群及其代谢产物氧化三甲胺与冠心病相关性的中西医研究进展*

徐 驲 刘言薇 何桂莲 刘中勇

冠状动脉粥样硬化性心脏病是世界范围内诱发死亡的最危险因素之一,且中老年人群为该疾病的主要高危群体,男性发病率普遍高于女性,尤其是脑力劳动者。随着世界范围内人口老龄化趋势的发展,这种类型的疾病在发生率和危险程度方面都需要得到更高的关注[1]。现阶段,临床上用于冠心病诊断的方法已经比较丰富,对该疾病的早期预防和筛查,也成为临床上关注的焦点问题。尽管当前冠心病的相关影响因素已经有了比较有效的防控方案,但诱发常见急性心血管事件的高危因素依然会增加患者的发病风险。研究证实,近10年内急性心肌梗死患者的住院率依然保持着明显的高风险,而且大部分该疾病风险群体都因为急性心肌梗死症状出现后不能及时得到有效的救治而死亡[2],尽管医疗体系内的技术水平和救治能力已经明显提升,住院急性心肌梗死患者的病死率得到了有效控制,但整体病死率仍然保持高位,有待于进一步的控制,因而需要实现冠心病合并急性心肌梗死患者的早期积极有效预防、控制和治疗。在此基础上,相关研究也证实了肠道菌群尤其是其代谢产物氧化三甲胺(TMAO)对该疾病的影响,这也是临床上针对该疾病预防和治疗的新思路[2]。

1 肠道菌群及其代谢产物TMAO

肠道组织是人体内多种细菌定植率最高的组织器官之一,医学数据证实,正常情况下有100 万亿个以上人体细菌存在于肠道中,为人体细胞总数10倍左右,且类型在1000种以上,包括梭杆菌门、变形菌门、放线菌门、拟杆菌门、厚壁菌门等,这也都是肠道微生物系统构成的重要组成部分,也是人体生理活动的重要参与成分,能够实现营养物质吸收和食物的消化,也能够对人体的代谢状态和免疫功能产生直接的影响[3,4]。TMAO对于肠道菌群组织的依赖程度比较高。经口进食存在肉毒碱、胆碱、甜菜碱等成分的食物后,人体肠道内会通过分解、代谢等作用形成三甲胺(TMA)成分,TMA被血液循环系统吸收后能够从肝脏代谢并将黄素单氧化酶3(FMO3)转化为TMAO。TMAO的生成会受到年龄、进食食物的类型、肠道菌群构成等因素的作用和影响[5,6]。有研究人员提出,特定类型的共生细菌能够对TURNBAUGH、Foxp3阳性调节性T细胞等特定免疫细胞聚集过程产生调节和抑制作用,进而直接影响机体肠道菌群从食物中吸收能量的效率,在无菌小鼠肠道中移植肥胖小鼠粪便中的细菌后,无菌小鼠研究对象也发生了明显的肥胖症状,由此可见,肠道菌群结构的改变也是诱发一些消化系统疾病的主要危险因素,且这一说法也得到了临床上的广泛证实,针对于肠道菌群开展的相关研究也成为了临床上关注的焦点,例如,GARCIA-RIOS 等报道肠道菌群失调可能是诱发心血管疾病的原因之一。

2 TMAO与冠心病的关系

2.1 TMAO诱发动脉硬化的机制临床实践结果证实,TMAO可以实现巨噬细胞清道夫受体表达水平的提升,进而增加细胞热休克蛋白(HSPs)和促炎症细胞因子的含量,这也是提升血浆胆固醇水平的原因,最终导致动脉粥样硬化(AS)形成,从而参与冠心病的发生、发展,其具体作用机制表现在以下几个方面:①提升血浆胆固醇水平。高胆固醇血症是临床上一致认可的AS影响因素,能够直接参与和影响AS的发生与发展,特别是低密度脂蛋白胆固醇。从临床实践结果来看,TMAO能够产生直接的脂质代谢作用,人们日常饮食结构中的 TMAO补充会提升其血浆TMAO含量,进而影响胆固醇的逆向转运过程,提升血浆中胆固醇含量,最终诱发AS问题[7,8]。②强化促炎症细胞因子表达。AS是一种发展进度较慢的炎症性疾病,人体内的促炎症细胞因子TNF-α、IL-1β会提高淋巴细胞与单核细胞向内膜迁移的速度,继而将其转化为巨噬细胞,这也是AS形成的主要原因[4,9]。临床医学研究结果证实,血浆 TMAO含量的提高也会提升促炎症细胞因子TNF-α、IL-1β水平,进而降低抗炎症细胞因子 IL-10的含量,相应地体现人体炎症程度的高敏 C反应蛋白含量也会随之升高,并最终诱发动脉粥样硬化形成问题[10,11]。③强化细胞 HSPs表达。HSPs属于遗传上高度保守蛋白成分的一种,并在原核生物和真核生物中形成率较高。结合不同的相对分子质量和同源程度差别,其可以分为HSP10、HSP40、HSP60、HSP70、HSP90 和 HSP110等不同类型。作为一种十分重要的伴侣蛋白,HSPs可以介导新合成的或可逆变性的蛋白质的转运、折叠与装配过程,进而产生细胞保护作用[12,13]。④强化巨噬细胞清道夫受体表达。巨噬细胞可以经清道夫受体吞噬氧化型低密度脂蛋白向泡沫细胞转化,进而产生早期粥样硬化病变脂质条纹形成。随着人体内TMAO含量的提高,其与动脉粥样硬化相关的巨噬细胞清道夫受体 CD36、SR-A1 含量也会持续升高,使得氧化型低密度脂蛋白自身吞噬功能逐步强化,产生泡沫细胞与动脉粥样硬化疾病[14]。在此基础上对HSPs分泌细胞的研究可知,TMAO属于一种免疫调节剂,也是细胞因子生成介导作用的主要原因。另外,高血压病等动脉粥样硬化独立影响,能够直接作用于巨噬细胞、平滑肌细胞和内皮细胞并对HSPs水平产生刺激作用,增加其向细胞外的释放量。HSPs在巨噬细胞中水平提升也会对SR-A1的表达起到异常激活影响,进而提升泡沫细胞发生风险。

2.2 TMAO与动脉硬化的关联性AS作为一种心脑血管系统发生率较高的动脉疾病类型,也是诱发多种心脑血管疾病的常见影响因素。AS是多种复杂因素相互作用共同导致的,主要包括高血压病、糖尿病、高脂血症、吸烟等。医学研究结果证实,在上述风险因素的基础上,血浆TMAO水平的持续走高也会增加人体的AS风险,并导致疾病的进一步加重。相关研究结果表明,血浆TMAO水平升高会增加小鼠动脉粥样硬化风险并加速其进程[11],另有研究证实,载脂蛋白ApoE基因去掉后,小鼠体内血浆TMAO含量会进行性升高,并增加其动脉粥样硬化斑块负荷风险[12]。作为一种以冠状动脉血管粥样硬化致心肌缺血、缺氧为主要特征的心血管疾病,冠心病患者普遍存在TMAO指标值的显著提升,而这也会改变血浆TMAO与冠状动脉粥样硬化斑块负荷之间的平衡性。血浆TMAO水平的持续性升高是多种不良心血管事件的主要发病因素,由此可见,两者之间存在直接的关联性。

3 TMAO对冠心病的防治作用

①对TMA向FMO3转化的过程产生抑制作用。随着肝脏 FMO3 表达水平的降低,其血浆内的TMAO含量也会表现出降低趋势,但是,人体FMO3水平或其表达受到抑制作用,都会对血浆TMAO水平产生直接的影响,因而可以利用靶向药物对肝脏内的FMO3活性进行有效调节,这也是调节和降低血浆TMAO含量的一种有效方法,但是,从当前的临床实践来看,无明显肝损害作用的FMO3抑制方法仍未出现。②对TMA生成产生抑制作用。肠道菌群分解食物过程中,TMA裂解酶是其中非常重要的成分,因而降低TMA裂解酶的活性,有利于TMA生成的调节和改善。胆碱的结构类似物3,3-二甲基-1-丁醇(DMB)属于非致死性微生物酶抑制剂的一种,能够对不同微生物TMA裂解酶产生调节作用,进而降低TMA水平。③调节肠道菌群。TMAO代谢的过程中,肠道菌群的作用十分显著,对肠道菌群结构进行调节,也有利于TMAO水平的降低。

4 中医学研究进展

中医学对于AS没有明确的命名,更多是从疾病的诱因、临床表现和并发症等出发对其进行研究。中医学理论认为该病属于“胸痹、心痛、中风”范畴,为本虚标实、虚实夹杂之证,认为其本虚以心、肝、脾、肾为主,标实多为气滞、痰浊、血瘀,病位在心,但与脾脏密切相关。血管斑块所造成的机械性血管腔阻塞也会增加突然破裂的风险,这也是医学上认为的血栓栓塞致急性心脑血管疾病风险的主要诱发因素, 可引起较高的疾病病死率和社会压力。吸烟、饮酒、遗传、高血压病、高脂血症这些都是直接诱发心血管疾病的独立风险因素,也会直接增加患者的继发性高脂血症相关疾病风险。当前,临床上认可的AS诱发原因和影响机制也比较复杂,涉及基因组和蛋白组学说、同型半胱氨酸学说等多种理论和说法,而从这也可以直接看出该疾病复杂的影响机制,但还并不能全面证实并揭示AS的发病机制。因此,积极研究AS的形成机制, 开发有效防治AS的药物是当今心血管疾病研究领域的重要课题之一,对于提高人民健康水平具有重要的意义。在中医理论的组成中,脾胃学说占有重要的一席之地,其在生理上与肠道微生态有异曲同工的作用。中医认为,脾为后天之本,气血生化之源。《金匮要略》提出“脾旺不受邪”,表明充足的脾气,能够抵御外来病邪的侵袭,预防疾病的发生。 肠道微生物稳态是“脾主运化”功能正常的重要体现。在人体经络中,脾与胃相表里,脾气亏虚,则可导致消瘦、 纳差、便溏等病证,影响胃肠的生理功能,进而导致肠道微生态失衡。 患者诸脏渐衰,或有饮食损伤脾胃,痰浊不能正常运化而出,堆积日久致血脉痰浊瘀阻成痹。宗气积于胸中,胸中乃大气所在,脾胃内伤,心脉不畅,水谷之精气不能充养于胸中,胸阳不振而满闷不舒。脉痹虽为痰浊瘀等闭阻为患,然其本虚,不宜峻攻,应标本兼顾。浊邪可分为外源性与内源性浊邪,前者包括雾浊、水浊、秽浊等,后者主要包括脂浊、瘀浊、痰浊、湿浊、血浊、气浊、毒浊等。寒浊外袭、脂浊壅盛、瘀浊阻脉、痰浊闭阻均是“胸痹、心痛、中风”的致病因素。 脾失健运、膏脂转输障碍为AS的关键病机。 因此“健脾理气,运化痰浊”应是中医药防治AS的主要治则之一。

中医学对于该疾病的防治效果比较理想,认为该疾病的发生存在多层次、多靶点、多角度的特征。健脾化浊调脂方(JHTR)是中医学用于冠心病治疗的专科经验方。其中荷叶药食同源,旴江流域有大量荷叶,为道地药材,可调脂化浊;党参归脾、肺经,健脾益气,二药共为君药。茯苓、白术、陈皮、川芎等药材都能够调理脾胃,有理气的效果,并能够促进党参效用的强化。而薏苡仁、葛根、泽泻、丝瓜络等药物则可以强化荷叶的作用,共同产生健脾的效果,进而有利于湿浊排除,达到通顺经络的效果,上述都属于臣药。广木香和砂仁是健脾效果比较好的中药,而丹参能够调脂、活血,上述都属于佐药。生麦芽和焦山楂能够促进食物消化,属于使药。研究证实,荷叶对于提升胃肠消化功能的效果显著,可以提升脂质和碳水化合物的排除效果,进而避免体内油脂或是能量的堆积,对于肥胖症的治疗效果显著,党参能健胃祛痰,促进新陈代谢,帮助消化,促进乳糜吸收,全方可以起到健脾理气、运化痰浊的作用。由此可见,中医心血管专科经验方JHTR可能通过抑制肠肝FXR/FGF15轴减少TMAO的生成,并促进胆汁酸合成,维持胆固醇代谢平衡,发挥抑制肠道菌群失调所致AS功效。笔者从中医理论并结合现代医学的观点出发,论述了脾脏在生理上与肠道微生态的作用和功效,肠道微生物稳态是“脾主运化”功能正常的重要体现。主要着眼于肠道菌群失调,并以肠肝FXR/FGF15轴为新靶点,探讨中医心血管经验复方JHTR能否通过抑制肠肝FXR/FGF15轴减少TMAO的生成,纠正胆固醇代谢紊乱,从而发挥抑制肠道菌群失调所致AS功效。结合笔者多年的临床经验总结认为:浊邪是导致易损斑块形成、破裂,促进心血管疾病形成的中医关键病因,因此,运用“健脾理气,运化痰浊”治则,探讨防治AS新的分子机制及作用靶点,深化AS的中医病因病机,这也为医学研究人员开发抗AS新药提出了新的思路和新的方向。

5 总结

综上所述,证实了肠道菌群代谢产物TMAO与冠心病之间的关联性,随着TMAO水平的升高,其血浆胆固醇水平、促炎症细胞因子表达、细胞HSPs表达、巨噬细胞清道夫受体表达都会随之升高,因而可以将其作为冠心病防治的新靶标。同时,TMA生成、转化3种途径的降低以及肠道菌群的调节,也能够起到防治冠心病的作用。