癌症患者睡眠障碍轨迹的研究进展

李繁荣 游雪梅,2 赵凤娟

(1.广西医科大学附属肿瘤医院,南宁 广西 530021;2.区域性高发肿瘤早期防治研究教育部重点实验室广西医科大学,南宁 广西 530021)

癌症诊断及治疗副作用给患者带来了较为严重的症状负担,其中睡眠障碍较为常见[1]。睡眠障碍是指由于环境、生理、心理及社会等因素引起的睡眠-觉醒功能障碍,主要表现为睡眠节律紊乱,睡眠数量、质量等发生异常改变[2],包括失眠、嗜睡以及与睡眠相关的运动或呼吸障碍[1,3]。研究[4-5]表明,超过50%的癌症患者发生睡眠障碍,且部分患者的睡眠障碍可在治疗结束1年内持续和反复发生。长期存在的睡眠障碍加重了患者的疼痛、疲乏、心理痛苦等症状,严重影响了患者的生活质量和预后[6-7]。全面、动态评估是睡眠管理的基础,美国国家综合癌症网络指南建议动态评估肿瘤患者的睡眠障碍,以了解患者的睡眠变化特点[1]。相关研究[8]通过纵向研究方法对癌症患者的睡眠障碍轨迹进行了探索,癌症患者的睡眠障碍轨迹存在不同的变化特点,其严重程度及持续的时间存在一定个体差异,且受多种因素影响。掌握患者的睡眠障碍轨迹特点及影响因素有助于确定干预的最佳时机,筛选出发生持续睡眠障碍的高风险人群,对于精准、个性化的睡眠质量管理,提高癌症患者的生活质量具有重要的临床意义。因此本研究围绕睡眠障碍轨迹研究对象特点、评估工具选择、评估时间点选择、资料分析方法、睡眠障碍轨迹变化特点及影响因素进行综述,为癌症患者睡眠障碍轨迹研究及干预措施的制定提供依据。

1 癌症患者睡眠障碍轨迹研究现状

1.1癌症患者睡眠障碍轨迹研究概况 对癌症患者的睡眠障碍纵向调查,可全面反映睡眠的动态变化特点,一直以来是研究者的关注重点。一项针对962例癌症患者睡眠障碍的纵向研究[9]表明,整体上睡眠障碍发生率随着时间的推移而下降,基线时发生率最高,为59%,术后18个月睡眠障碍发生率仍可达36%,但研究[10-11]提示并不是所有患者遵循相同的规律,部分患者的睡眠障碍经历了不同程度的变化。因此随着研究的深入,近年来研究者开始考虑患者的个体差异,并对癌症患者睡眠障碍的异质性轨迹进行了探索。Wang等[10]研究表明,乳腺癌患者术后4个月存在4种不同类型的失眠症状轨迹,Santoso等[11]对头颈部恶性肿瘤患者治疗6个月内的睡眠质量进行评估,识别了5条睡眠质量轨迹。这说明癌症患者的睡眠障碍变化存在较大异质性,提示我们有必要对其不同的纵向模式进行全面评估。

1.2研究对象特点 癌症患者睡眠障碍轨迹研究纳入的对象一般分为单一癌症类型和多种癌症类型。针对单一癌症类型的睡眠障碍轨迹研究以乳腺癌患者为主[10,12-15],部分研究也将卵巢癌[16-17]、肺癌[18]、头颈部恶性肿瘤[11,20]、鼻咽癌[20]、颅脑恶性肿瘤[20]、前列腺癌[21]等患者作为研究对象进行纵向调查。而涉及多种癌症类型的睡眠障碍轨迹研究多纳入4种[22]及4种以上类型的癌症患者[5,9],且样本量较大,多数研究[9,22]的样本量超过了500例癌症患者。针对研究对象的睡眠障碍类型而言,多以失眠轨迹为主[5,9-10,12,16],部分研究关注到由癌症部位引起的特有的睡眠障碍类型,如颅脑恶性肿瘤患者的嗜睡轨迹[20]。

1.3评估工具选择 针对睡眠障碍的评估可分为主观评估和客观测量法,在癌症患者睡眠障碍轨迹研究中评估工具的选择以主观量表评估为主。评估量表的选择不尽相同,其中,国内外应用最为广泛的是匹兹堡睡眠质量指数(pittsburgh sleep quality index,PSQI)。该量表由Sancho等[23]编制而成,国内学者刘贤臣等[24]对此进行了汉化和信效度的检验。量表共包含19个条目,可对患者的主观睡眠质量、入睡时间、睡眠时间、睡眠效率、睡眠障碍、催眠药物使用和日间功能障碍7个维度进行评估,能够较为全面的获取患者的睡眠状况。此外,在国外关于睡眠障碍轨迹研究中,一般睡眠障碍量表(general sleep disturbance scale,GSDS)的应用也较为普遍。该量表由Lee[25]编制,包括21个条目,可对患者的入睡困难、半夜醒来、早醒、睡眠质量、睡眠时间、白天困倦和催眠药物的使用7个维度进行评估,已癌症患者中证实有良好的信效度。该量表与PSQI相比,其优势在于采用 8 级评分法,能更敏感的感知睡眠各因子的变化。但目前关于该量表的信效度检验国内鲜有报道。部分研究采用失眠严重程度指数(insomnia severity index,ISI)和阿森斯失眠量表(athens insomnia scale,AIS)对患者的失眠轨迹进行分析。ISI包含7个条目,主要用于评估失眠的严重程度,更侧重于失眠带来的不良后果,如心理痛苦,在癌症患者中应用信效度良好[26]。AIS共包含8个条目,主要着重于评估患者睡眠质量、睡眠时间及失眠引起的日间功能障碍程度,该量表简洁实用,能够准确筛选出失眠的患者[27]。个别研究还将客观测量与主观评估相结合,运用手腕式体动记录仪联合PSQI对患者的睡眠情况进行动态追踪,以获得较为全面、客观的数据[28]。受时间、经济成本等局限,绝大多数研究选择主观量表评估,缺乏与客观评估的结合,如测量仪器或生化指标等。因此,建议在未来的研究中,采用主客观评估相结合的方式,以更客观、真实的反映睡眠障碍的动态变化。

1.4评估时间点的选择 在评估时间点的选择上,研究主要分为2种方式,一种是以癌症诊断或治疗开始为首次评估点进行纵向调查,其间隔的时间较为统一。另一种是以治疗阶段为依据,这类研究纳入的患者所使用的治疗方式可能不尽相同,以患者所处在相同的治疗阶段为原则,其随访间隔时间不规律。癌症诊断和治疗易引起睡眠障碍,因此部分研究选择该时间作为首次评估的时间点,如Fleming等[12]对乳腺癌患者从确诊开始进行每隔1个月的睡眠评估,一共持续12次。Ross等[16]对卵巢癌的患者进行诊断时、诊断后3个月、6个月、9个月、12个月、24个月和36个月的纵向调查。手术、化疗、放疗为癌症患者的主要治疗方式,多数研究依据这些治疗时间选择评估时间点,如术前1～3 d、术后1、5、9、12个月,放疗前、放疗第1、2、3、4、5、6周[17]等。以治疗阶段为依据的研究不规定患者的治疗方式,只对处在相同治疗阶段的患者进行纵向调查,如Santoso等[11]对患者进行诊断时(治疗前)、治疗结束后3、6个月的随访评估。癌症患者睡眠障碍轨迹研究评估次数为3～12次,最短随访时间为1个月,最长随访时间为3年。但研究选择评估时间点的理论依据尚不统一,个别研究未明确患者所处的治疗阶段,也未阐述选择评估时间点的依据,使得研究结论欠缺科学性。

1.5资料分析方法 关于癌症患者睡眠障碍轨迹分析思路主要可分为2类,一类是对患者的睡眠障碍变化特点进行整体分析。另一类是考虑患者的个体差异,通过对睡眠障碍异质性轨迹的识别,分析患者睡眠障碍变化的不同纵向模式,这也是当前睡眠障碍及其他症状纵向研究资料分析的主流思路。对睡眠障碍整体变化特点分析的方法主要包括t检验[5]、方差分析[11]、克鲁斯卡尔-沃利斯检验(Kruskal-Wallis test)[19]、线性混合模型[29]、广义混合模型[9]、重复测量混合模型[17]和分层线性模型[8,21,28],这些分析方法可对重复测量的数据进行比较,并假设研究样本存在相同的发展轨迹,反映的是睡眠障碍的整体变化趋势。对睡眠障碍异质性轨迹的识别方法常用的有增长混合模型[10]、基于模型的聚类[14]、潜在剖面分析[22,30]、潜类别增长模型[13]。这些模型能够描述不同群体发展趋势差异,区分出不同的发展趋势类别,帮助识别具有不同睡眠障碍轨迹的亚组。以上方法均有其特点和适应条件,研究者需根据研究目的和资料类型选择数据分析方法。

1.6癌症患者睡眠障碍轨迹特点 癌症患者的睡眠障碍通常随着治疗的进程逐渐加重,随着疾病缓解和治疗结束逐渐下降直至稳定。但不同的治疗方式下,患者睡眠障碍轨迹存在不同的特点,在轨迹出现峰值的时间点、变化幅度等方面有差异。相关研究[17]指出,手术患者的睡眠障碍可在术后持续,并在1～2个月内达到高峰,在术后6个月缓解,而后平稳。同一个化疗周期内,患者的睡眠障碍通常随着化疗的开始不断增加,到化疗后1周达到最高,而后缓解[30]。而当患者经历多个周期的化疗时,睡眠障碍严重程度通常随着化疗次数的增多、治疗剂量的逐渐累计呈现不断增加的变化轨迹[31]。放疗患者的睡眠障碍轨迹与化疗类似,其总体变化规律遵循发生、恶化和缓解模式,但放疗患者的睡眠障碍轨迹变化幅度较为平缓,其睡眠障碍严重程度稳定维持在较低水平[23]。另一方面,不同程度的睡眠障碍变化轨迹不同。研究[9]表明,失眠症状的患者随着时间的推移睡眠有所改善,但诊断为失眠综合征的患者在术后18个月内的失眠程度保持不变。此外,癌症患者的睡眠障碍轨迹还存在较大的个体差异。Wang等[10]对乳腺癌患者在诊断后1周至术后4个月的6个时间点进行失眠症状评估,通过增长混合模型确定了4种不同类型的失眠症状轨迹,分别为低持续类(44.6%)、中持续类(22.3%)高持续类(11.5%)和递减类(21.6%)。Tejada等[22]对1 331例化疗患者在2个化疗周期内进行6次睡眠评估,识别了3个具有明显睡眠障碍的潜在类别,分别为轻(25.2%),重(50.8%)和极严重(24.0%)。3组患者在睡眠质量、睡眠时长、睡眠潜伏期、睡眠觉醒、早醒、助眠药物的使用、日间嗜睡及总体睡眠障碍的严重程度得分均符合:极严重睡眠障碍组>重睡眠障碍组>轻睡眠障碍组。

2 癌症患者睡眠障碍轨迹的影响因素

2.1治疗因素 手术、化疗及放疗等治疗方式是引起癌症患者睡眠障碍的常见因素,患者的睡眠质量通常在治疗期间恶化,随着治疗的结束逐渐缓解[32]。而当多种治疗方式联合使用时,更容易加重患者睡眠障碍的程度[33]。但不同的治疗方式对患者睡眠障碍轨迹的影响略有差异。相关研究[12-14]表明,与手术、放疗等治疗相比,化疗易导致患者治疗后发生持续睡眠障碍。Fleming等[12]对非转移性乳腺癌患者的睡眠情况进行了12个月的随访调查,从诊断开始每月进行1次睡眠评估。该研究结果表明23%～46%的患者经历了持续失眠,而化疗是引起持续失眠的主要危险因素。此外,某些辅助治疗药物也可预测癌症患者治疗期间的睡眠障碍轨迹。我国学者[13]研究表明,靶向药物的使用对乳腺癌化疗患者的睡眠障碍轨迹类别具有预测作用,其发生严重睡眠障碍的概率是未使用靶向药物患者的2.14倍。但随着时间的延长,治疗方式对患者睡眠障碍轨迹的影响可能会逐渐减弱。在Fontes等[14]研究中,研究者对乳腺癌患者诊断后3年的睡眠情况进行随访,多数患者在手术的基础上接受了内分泌治疗、放疗和化疗;研究识别了低睡眠质量组(30.8%)、中睡眠质量组(53.3%)和高睡眠质量组(15.9%)3组异质性轨迹,结果表明治疗方式对3组睡眠轨迹的影响没有统计学差异。但目前针对癌症患者睡眠障碍异质性轨迹长时间的随访研究以乳腺癌为主,这一结论是否适用于其他类型的癌症,有待进一步研究验证。

2.2心理因素 国内外大量文献显示睡眠受心理因素的影响,其中焦虑、抑郁对癌症患者睡眠障碍轨迹的影响较为显著。多项研究[11,14,30]表明,治疗前的焦虑、抑郁症状是导致患者出现持续睡眠障碍轨迹的危险因素。同时,慢性生活压力、焦虑、抑郁及创伤后应激症状中的过度唤起维度还可预测癌症患者治疗期间的睡眠障碍轨迹[15,21]。而良好的情绪调节策略能够降低癌症患者治疗期间的睡眠障碍水平,可正向影响癌症患者的睡眠障碍轨迹[10]。因此,临床医护人员应及时识别和处理患者治疗前的负性情绪,提高患者的心理适应能力,并帮助患者掌握正确的情绪调节策略,以预防患者发生持续睡眠障碍。

2.3睡眠认知和行为因素 研究[34-35]表明,睡眠的不良认知和行为是持续睡眠障碍轨迹的危险因素,不恰当的睡眠行为,如白天午睡时间过长,以及过多的卧床习惯与持续失眠轨迹相关[34]。Harvey的失眠认知理论模型指出,睡前反刍、睡前担忧和灾难化思维可引起持续失眠轨迹[35]。反刍和担忧两者都对睡眠有着重复性的消极思考。反刍是指对自己的身心状态进行归因,担忧涉及对未来和后果的反复思考,认为自己不好的情绪状态就会导致当天难以入睡。而灾难化思维主要体现为灾难化失眠造成的后果,如认为一旦失眠就会导致疾病恶化[34]。临床医护人员在进行睡眠管理过程中,要注意评估患者是否存在不正确的睡眠认知和行为,以及时发现并早期纠正,避免患者出现持续失眠轨迹。

2.4社会人口学因素 相关研究[8,10-11,21-22,30]表明,在社会人口学特征上,性别、年龄、受教育程度、家庭收入和职业状态是癌症患者睡眠障碍轨迹的影响因素。女性、较年轻、失业和较低家庭收入的患者更容易受到疾病诊断和治疗的影响,通常在治疗期间和治疗后出现中、高水平的睡眠障碍轨迹。受教育程度对患者睡眠障碍轨迹的影响结论不一。国外一项针对乳腺癌、胃肠道恶性肿瘤、妇科恶性肿瘤和肺癌化疗患者的大样本研究[8]中,受教育程度越高,患者越倾向报告持续睡眠不佳。而国内一项针对乳腺癌术后患者的研究[10]中,显示受教育程度低更容易导致患者出现持续睡眠障碍轨迹。这可能与上述2项研究所选择的研究对象存在种族差异、样本量及治疗方式等差别,因此得出相反的研究结果。临床医护人员在进行睡眠管理之前,应充分评估患者的社会人口学特征,可根据不同的性别、年龄、受教育程度、家庭收入和职业状态预判患者可能出现的睡眠障碍轨迹,应予相适应的睡眠管理策略。

2.5疾病相关因素及治疗前身体状况 疾病严重程度影响睡眠障碍轨迹,疾病严重程度越高,越倾向于报告严重睡眠障碍轨迹。在乳腺癌患者中,区域淋巴结转移可以预测患者的睡眠障碍轨迹类别,有区域淋巴结转移的患者病情更重、治疗更多,因此更倾向于严重睡眠障碍轨迹组[13]。同时,患者基础的身体状况,如治疗前使用止痛药更有可能引起患者发生持续性睡眠障碍轨迹[11]。较多的合并症、较差的功能状态以及较高BMI的患者也更容易出现高水平的睡眠障碍轨迹[22,30]。此外,治疗前较高的睡眠障碍水平也被确定为睡眠障碍轨迹恶化的主要危险因素[8]。因此,临床医护人员应根据不同的疾病严重程度及基础身体状况实施相对应的干预措施,积极处理可干预的因素如疼痛、基础睡眠状况,以预防患者持续睡眠障碍的发生。

综上所述,癌症患者的睡眠障碍存在不同变化轨迹,不同治疗方式、心理状态、睡眠认知和行为等因素会影响其睡眠障碍轨迹。因此,临床医护人员要对患者的睡眠进行持续、动态筛查,以把握患者睡眠障碍轨迹的特点。在实施睡眠管理过程中,充分考虑患者的个体差异。此外,当前针对癌症患者睡眠障碍轨迹的研究存在随访时间不一、评估工具多样、资料分析方法不同等问题,可使研究结论不一。且研究对象局限,未来应针对不同的癌种类型,开展更多高质量、多中心的纵向研究,以帮助更好的指导睡眠干预,提高癌症患者的睡眠质量。