继发性骨质疏松的常见病因及发病机制

赵晨阳

（菏泽医学专科学校内科学教研室，山东菏泽 274000）

骨质疏松症是临床常见的全身性骨代谢性疾病，以单位体积内骨量减少、骨微结构退化、骨密质变薄、骨强度减低、骨髓腔增宽等为主要临床特征，随着病情进展，可导致骨脆性增加，增加骨折等的发生风险[1-2]。骨质疏松症患者早期多无典型临床症状及不适，一旦出现骨头疼痛或骨折，则说明该病已发展到较为严重的阶段。依据诱发原因不同可将骨质疏松症分为原发性与继发性两种，其中，原发性骨质疏松症是因年龄增长而发生的一种生理退行性病变，包括绝经后骨质疏松症及老年性骨质疏松症；而继发性骨质疏松症是由某种疾病或药物所致，当诱因消除后，骨质疏松症可明显改善[3-4]。 本文对继发性骨质疏松症的发病原因及致病机制做如下综述，以期为临床诊疗提供参考。

1 继发性骨质疏松常见病因

骨骼发育成熟后依然会不断进行新陈代谢，生成新的骨质以替换旧骨质， 以保持骨骼的结构完整、功能正常，临床称之为骨重建。 骨重建的过程包括破骨细胞对旧骨质的吸收及成骨细胞分泌新的类骨质并矿化[5]。 而生理性骨重建的关键在于成骨细胞和破骨细胞的协同调节，二者在分子信号的紧密调控下偶联平衡[6]。 骨重建可通过调整骨内结构形成优化的承力结构，以适应变化的力学环境，还可修复微裂纹并维持血磷、血钙平衡。

1.1 糖尿病

糖尿病是临床常见的内分泌系统疾病，以高血糖为主要特征。 而高血糖极易损害成骨细胞功能，糖尿病患者长时间处于高血糖状态， 其成骨细胞中的MG-63 对甲状旁腺激素、1，25-二羟基维生素D3等物质的反应性明显下降， 而1，25-二羟基维生素D3能刺激MG-63 细胞分泌骨钙素， 当机体暴露于高血糖环境中7 d 后，1，25-二羟基维生素D3的受体数量即会明显减少，骨钙素受到明显抑制[7-8]。 此外，高血糖可导致渗透性利尿，会增加机体中钙、磷、镁等矿物质自尿液中的排出量， 极易导致低血磷及低血钙，反应性刺激甲状旁腺激素的分泌，加强破骨细胞的活动度而致骨质疏松[9-10]。

1.2 类风湿关节炎

类风湿关节炎是以累及周围关节为主的多系统性炎症性自身免疫疾病，该病患者并发骨质疏松症较为常见。 研究认为，类风湿关节炎导致的骨质疏松症主要与破骨细胞活跃存在密切联系[11]。类风湿关节炎患者的脊柱骨质丢失较少，而外周关节骨质丢失较为明显，加之该病病程较长、病情较重，故而大幅增加了继发性骨质疏松症的发生风险。

1.3 糖皮质激素

生理浓度的糖皮质激素可有效促进骨胶质及骨的形成，促进骨髓干细胞分化为成骨细胞，并可抑制单核细胞转化为破骨细胞[12]。但长时间使用糖皮质激素则会抑制成骨细胞生成，促进成骨细胞凋亡，延长破骨细胞的寿命，减少骨小梁数目，同时还会抑制骨基质蛋白的合成，对抗维生素D，减少对钙的吸收，增加钙排出量，反应性刺激甲状旁腺的分泌，加强骨吸收作用，从而导致骨量丢失而引发骨质疏松症[13]。

2 继发性骨质疏松发病机制研究

2.1 糖尿病性骨质疏松症

Thong 等[14]的研究结果显示，1 型糖尿病（T1DM）患者的骨折率更高，与非T1DM 患者相比，其髋部骨折的发生率增加4.4 倍，总体骨折发生率增加1.9 倍。此外，T1DM 患者椎骨骨折的发生率也明显增加。T1DM 患者骨质疏松的发病机制可能为：（1）青少年及儿童T1DM 患者， 胰岛素和胰岛素样生长因子-1 缺乏导致活性维生素D 合成减少， 从而造成峰值骨量下降；（2）糖基化终末产物（AGEs）在骨基质中累积并损害成骨细胞功能，影响胶原交联的形成，促进炎性因子合成，最终造成骨微结构损害及骨强度的降低。

我国糖尿病患者中，约90%以上为2 型糖尿病（T2DM）。在伴有骨质疏松的T2DM 患者中，脆性骨折是常见的并发症。 与对照组比较，T2DM 患者更容易发生骨折。 T2DM 骨质疏松的发病机制与T1DM 类似，长期高血糖状态下，AGEs 在骨基质中积聚，损害骨结构，并可通过诱导活性氧形成、抑制间充质干细胞增殖等方式抑制成骨细胞成熟。 除共性外， 造成T2DM 骨质疏松的常见因素有：（1）肥胖及胰岛素抵抗在T2DM 中更为常见，脂肪细胞释放的因子诱发炎症和氧化应激、肠道微生物群改变、骨髓脂肪增加等因素均可提高骨折的发生风险；（2）维生素D 缺乏可导致骨转换降低，且可导致胰岛β 细胞功能缺陷、诱导胰岛素抵抗，进一步影响骨代谢[15]。

2.2 类风湿关节炎性骨质疏松症

类风湿关节炎性骨质疏松症与患者破骨细胞的作用存在密切联系，相关研究表明，破骨细胞和产生于T 淋巴细胞的破骨细胞分化因子是类风湿关节炎导致骨破坏的重要因素，且类风湿关节炎患者的滑膜细胞及活化T 细胞可分泌、产生大量的破骨细胞分化因子[16]。 此外，大剂量的糖皮质激素治疗也会增加骨质疏松症的发生风险。 现有证据表明，在改善病情抗风湿药物（DMARDs）中，生物制剂DMARDs 在改善骨密度和减少椎骨骨折方面的效果优于传统合成DMARDs[17]。

2.3 糖皮质激素相关骨质疏松

糖皮质激素由于抗炎效果好、起效快，临床广泛应用于哮喘、类风湿性关节炎、慢性阻塞性肺等疾病的治疗中。但长期应用可伴随各种副作用，如高血压、血糖升高、感染等，其中糖皮质激素引起的骨质疏松（GIOP）较为常见。 糖皮质激素在骨质疏松中的副作用呈剂量累积性，且与用药时间呈正相关。 在采用糖皮质激素疗法时， 患者骨质疏松性骨折的发生率为30%～50%。 糖皮质激素可导致骨密度下降和骨脆性增强，与绝经后骨质疏松症患者相比，糖皮质激素使用者的骨折发生率明显增高。 GIOP 表现为长期骨形成受损或减少，治疗初始阶段骨吸收增加。 其机制有以下几个方面：（1）糖皮质激素影响间充质干细胞的成骨作用，并将其分化为脂肪细胞。 糖皮质激素还可通过抑制成骨细胞的成熟度、寿命和功能导致骨质流失，同时延长破骨细胞的生命周期。研究显示，在使用糖皮质激素后，小鼠体内与破骨细胞活化、脂肪生成相关的基因在早期阶段上调，随后成骨细胞成熟和活化相关的基因显著降低[18]。糖皮质激素对成骨细胞功能的抑制作用与Wnt 信号通路有关。 Wnt 蛋白可通过与其受体结合，促进成骨细胞的生成，而糖皮质激素能增强Dickkopf 1 蛋白的表达， 作为Wnt 蛋白拮抗剂，Dickkopf 1 可通过阻止Wnt 受体复合物的形成抑制成骨细胞的功能。 此外，糖皮质激素诱导的凋亡会导致骨细胞丢失，并破坏骨细胞腔隙-小管网络，抑制骨小梁进行骨重塑。而骨细胞的凋亡与骨骼血管生成、血管分布、水合作用和强度的降低有关。这就意味着，在糖皮质激素作用下，即使骨密度降低并不明显，患者依然有较高的骨折风险[19]。 另外，糖皮质激素可提高核因子-κB 受体活化因子配体（RANKL）水平，同时降低骨保护素（OPG）的水平。作为OPG/核因子-κB 受体活化因子（RANK）/RANKL 信号通路中首个发现的蛋白，OPG 可抑制前体破骨细胞活化。 通过以上机制， 糖皮质激素可对破骨细胞功能进行调节，促进其分化，进而增强骨吸收。此外，糖皮质激素还可促进破骨细胞的分化，提高其活性。（2）糖皮质激素可抑制胰岛素样生长因子1 基因转录，进一步促进成骨细胞的凋亡。 研究表明，这一现象可以被甲状旁腺激素逆转，从而为使用甲状旁腺激素治疗GIOP 提供了理论依据[20]。 （3）糖皮质激素可减少十二指肠活性钙转运蛋白的表达，影响小肠的钙吸收能力，另外，还可增加尿钙的排泄。 （4）糖皮质激素还可通过调节下丘脑生长抑素水平抑制生长激素的分泌，减少促性腺激素的合成，从而引起骨质疏松。

3 小 结

继发性骨质疏松症的发病原因及致病机制较为复杂，涉及细胞因子活性、骨组织细胞功能、钙离子代谢、内分泌等多种途径介导的骨量丢失，且不同原发疾病导致的继发性骨质疏松症的病理机制及临床表现各不相同，除上文所列举的疾病外，癌症、甲状旁腺亢进等疾病也可引发继发性骨质疏松症。 因此，在临床诊疗中应熟悉继发性骨质疏松的常见诱因，给予患者针对性的治疗，以实现骨重建的动态平衡，降低骨丢失率并恢复已丢失的骨量，缓解各临床症状，预防并发症的发生。