血府逐瘀汤联合西医治疗不稳定型心绞痛疗效及改善血管内皮功能的Meta 分析

韩文杰，王新陆，李兰馨，乔利杰，朱明军（. 河南中医药大学，河南 郑州 450046； .河南中医药大学第一附属医院心脏中心，河南 郑州 450099）

不稳定型心绞痛（Unstable angina pectoris，UAP）是临床常见的急性冠状动脉综合征之一，如果不及时治疗，可发生急性心肌梗死，给患者带来极大痛苦甚至造成死亡[1]。在我国人口组成趋于老龄化的过程中，UAP 的发作呈现不断升高的趋势，且流行病学调查[2]发现，这类疾病的发作年龄正在不断提前。药物控制是治疗UAP 的主要手段，一般应用β 受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂、有机硝酸盐类、他汀类以及抗血小板药物等治疗。长期使用上述常规药物会出现耐药和毒副作用[2]。多项研究[4-5]表明，联合中药治疗UAP 在改善症状、提高疗效、减少副作用方面具有重要价值。UAP 属中医学“胸痹”的范畴，其病机为本虚标实、虚实夹杂，在缓解期以本虚为主要表现，在发作期以标实为主要表现，心血瘀阻证是胸痹的常见证型，治疗以活血化瘀、通络止痛为宜[6]。血府逐瘀汤是治疗瘀血证的经典方剂，在临床广泛应用，治疗胸痹有明显疗效[7]。本研究对血府逐瘀汤联合西医治疗UAP 及改善血管内皮功能的随机对照试验进行Meta 分析，以期为临床治疗UAP提供有效的循证依据及治疗方案。

1 资料与方法

1.1 纳入标准

1.1.1 研究类型 随机对照试验（RCT），无论是否使用盲法，语种为中文或英文。

1.1.2 研究对象 不稳定型心绞痛患者，并且满足相关诊断标准[8]，不受年龄、性别、种族、地域、职业的限制。

1.1.3 干预措施 试验组在对照组西医常规治疗基础上加用血府逐瘀汤进行治疗，对照组给予西医常规治疗，疗程不少于10 d。

1.1.4 结局指标 ①总有效率；②心电图改善率；③血脂水平[血清总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白（HDL）、低密度脂蛋白（LDL）]；④心功能[左心室收缩末期内径（LVESD）、左心室舒张末期内径（LVEDD）、左室射血分数（LVEF）]；⑤心绞痛频率及持续时间；⑥C反应蛋白水平（CRP）；⑦血管内皮功能[血清一氧化氮（NO）、内皮素1（ET-1）、白细胞介素6（IL-6）]；⑧不良反应。

1.2 排除标准①会议报道、病例报告、个案报道、动物实验、综述、系统评价等文献；②重复发表的文献；③数据资料报告不全且无法获取的文献；④非血府逐瘀汤联合西医治疗UAP 的研究；⑤血府逐瘀汤联合中药或针灸的研究；⑥血府逐瘀胶囊或颗粒的研究；⑦干预时间＜10 d或样本量＜100例的文献。

1.3 文献检索策略计算机检索PubMed、EMBase、Cochrane Library、 中国生物医学文献数据库（SinoMed）、中文科技期刊数据库（VIP）、中国知网（CNKI）、万方数据库（Wangfang）。中文检索词：血府逐瘀汤、不稳定型心绞痛、随机对照等；英文检索词包括：XuefuZhuyuDecoction， unstable anginas等。

1.4 文献筛选与资料提取由2名研究者独立筛选文献、提取资料并交叉核对。如果出现分歧，则通过讨论或与第3位研究者协商解决。文献筛选时首先阅读标题，排除明显不相关的文献，进一步阅读摘要和全文以确定是否纳入。如有需要，可通过邮件、电话联系文献作者，获取需要的信息。资料提取内容包括：（1）纳入研究的基本信息，包括研究题目、第一作者、发表年份等；（2）研究对象的基线特征和干预措施；（3）偏倚风险评价的关键要素；（4）结局指标和结果测量数据。

1.5 纳入研究的偏倚风险评价由2名研究者独立评价纳入研究的偏倚风险并交叉核对。偏倚风险评价采用Cochrane 手册5.1.0 推荐的RCT 偏倚风险评估工具。

1.6 统计学方法利用Review Manager 5.4 软件对纳入文献中的数据进行Meta 分析。①合并效应量：计数资料以比值比（OR）表示，计量资料以加权均数差（WMD）表示，两者均以效应值和95%置信区间（CI）描述。②异质性分析：通过Q检验和I2检验确定各研究间的异质性，若各研究间无异质性或异质性较低（I2＜50%且P＞0.1），采用固定效应模型进行资料的合并分析，否则采用随机效应模型。③发表偏倚估计：使用Egger’s 法检验发表偏倚。④运用敏感性分析检测结果的稳定性。P＜0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 文献筛选初检共获得相关文献418篇，剔重后获得文献194篇；通过阅读标题和摘要，剔除不相关文献后获得文献95 篇；通过阅读全文，按照排除及纳入标准，经逐层筛选后最终纳入22篇，合计2 754例患者。文献筛选流程及结果见图1。

图1 血府逐瘀汤联合西医治疗不稳定型心绞痛的文献筛选流程图Figure 1 Flow chart of the literature screening for the treatment of unstable angina pectoris with Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine

2.2 纳入文献的一般情况所有纳入研究[9-30]均在中国开展，共纳入2 754例患者，其中试验组1 388例，采用血府逐瘀汤联合西医常规治疗；对照组1 366例，采用西医常规治疗。最小样本量为100例，最大样本量为200 例。有17 项研究[9，12，14-15，17-20，22-23，26-30]描述了总有效率，6 项研究[9，12，19，23，27，29]描述了心电图改善率，11 项研究[9-11，13-14，16，18，24，26-28]描述了血脂水平，2 项研究[11，15]描述了心功能的变化情况，5 项研究[15-16，18，24，28]描述了心绞痛的改善情况，4项研究[13-14，17，26]描述了C反应蛋白水平，2 项研究[22，26]描述了血管内皮功能指标，6 项研究[20-21，23-24，26，28]描述了药物不良反应。纳入文献的基本特征见表1。

表1 血府逐瘀汤联合西医治疗不稳定型心绞痛的纳入文献基本特征Table 1 Characteristics of included literatures of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.3 纳入文献质量评价所有纳入研究均提及“随机”，其中有10 项[9-11，13-15，18，20，25，27]应用随机数字表法，评为低风险，12 项[12，16-17，19，21-24，26，28-30]研究未提及具体的随机方法，评为不清楚；所有研究均未提及分配隐藏，评为不清楚；1 篇[13]描述了实施双盲法，评为低风险，其他研究均未提及实施盲法，评为不清楚；所有研究均未提及对结果测评者实施盲法，评为不清楚；所有研究结局指标均完整，评为低风险；所有研究均不存在选择性报告，评为低风险；所有研究均不清楚是否存在其他偏倚来源，评为不清楚。纳入研究偏倚风险见图2。

图2 血府逐瘀汤联合西医治疗不稳定型心绞痛纳入文献的偏倚风险比例Figure 2 Risk ratio bias of included studies of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 总有效率 17 项研究[9，12，14-15，17-20，22-23，26-30]报告了总有效率，各研究间无异质性（P=0.95，I2=0），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示试验组总有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=3.68，95% CI（2.81，4.82），P＜0.000 01]。见图3。

图3 血府逐瘀汤联合西医治疗不稳定型心绞痛总有效率的Meta 分析Figure 3 Meta-analysis of total effective rate of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.2 心电图改善率 6 项研究[9，12，19，23，27，29]报告了心电图改善率，各研究间无异质性（P=0.47，I2=0），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示试验组心电图有效率显著高于对照组，差异有统计学意义[OR=2.63，95% CI（1.82，3.80），P＜0.000 01]。见图4。

图4 血府逐瘀汤联合西医治疗不稳定型心绞痛心电图改善率的Meta 分析Figure 4 Meta-analysis of the improvement rate of ECG of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.3 血脂水平 11 项研究[9-11，13-14，16，18，24，26-28]报告了血脂变化情况，各研究间存在异质性，采用随机效应模型合并效应量。Meta 分析结果显示试验组患者的TC、TG和LDL水平均显著低于对照组，HDL水平显著高于对照组。见表2。

表2 血府逐瘀汤联合西医治疗不稳定型心绞痛患者血脂水平影响的Meta 分析结果Table 2 Meta-analysis results of blood lipid level of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.4 心功能 2 项研究[11，25]报告了心功能的变化情况，各研究间无异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示试验组患者心脏彩色超声LVEDD、LVESD显著低于对照组，LVEF值显著高于对照组。见表3。

表3 血府逐瘀汤联合西医治疗对不稳定型心绞痛患者心功能影响的Meta 分析结果Table 3 Meta-analysis results of cardiac function indexes of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.5 心绞痛的频率及持续时间 5项研究[15-16，18，24，28]报告了心绞痛的改善情况。心绞痛频率方面，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝99%），采用随机效应模型合并效应量。Meta 分析结果显示试验组患者心绞痛频率显著低于对照组，差异有统计学意义[OR=-1.59，95% CI（-2.42，-0.76），P＝0.000 2]；心绞痛持续时间方面，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝97%），采用随机效应模型合并效应量。Meta 分析结果显示试验组患者心绞痛持续时间显著低于对照组，差异有统计学意义[OR=-2.10，95% CI（-2.84，-1.36），P＜0.000 01]。见图5和图6。

图5 血府逐瘀汤联合西医治疗对不稳定型心绞痛患者心绞痛频率影响的Meta 分析Figure 5 Meta-analysis of frequency of angina pectoris of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

图6 血府逐瘀汤联合西医治疗对不稳定型心绞痛患者心绞痛持续时间影响的Meta 分析Figure 6 Meta-analysis of duration of angina pectoris of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.6 CRP 水平 4 项研究[13-14，17，26]报告了C 反应蛋白水平的变化，各研究间存在异质性（P＜0.000 01，I2＝92%），采用随机效应模型合并效应量分析。Meta分析结果显示试验组患者CRP 水平显著低于对照组，差异有统计学意义[OR=-0.94，95% CI（-1.44，-0.44），P＝0.000 2]。见图7-A。分析异质性原因，发现有1项研究[17]的患者所使用的西医给药方法与另外3项研究不同，排除此项研究后结果显示各研究间统计学异质性明显降低（P＝0.15，I2＝47%），结果显示差异有统计学意义[OR=-0.59，95% CI（-0.79，-0.39），P＜0.000 01]。见图7-B。

图7 血府逐瘀汤联合西医治疗对不稳定型心绞痛患者C 反应蛋白（CRP）影响的Meta 分析Figure 7 Meta-analysis of CRP of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.7 血管内皮功能指标 2项研究[22，26]报告了血管内皮功能指标。NO水平：各研究间有异质性，采用随机效应模型合并效应量；ET及IL-6水平各组间均无异质性，采用固定效应模型进行Meta 分析。结果显示试验组患者的NO水平显著高于对照组，ET及IL-6水平显著低于对照组。见表4。

表4 血府逐瘀汤联合西医治疗对不稳定型心绞痛患者血管内皮功能影响的Meta 分析结果Table 4 Meta-analysis results of vascular endothelial function indexes of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.4.8 不良反应 6项研究[20-21，23-24，26，28]报告了不良反应情况，主要症状有恶心呕吐、腹泻、口干、发热、皮肤瘀斑等，其中4项研究[20，24，26，28]报告了两组患者的不良反应发生率；1项研究[23]报告了两组患者治疗期间均未出现明显不良反应；1项研究[21]提及“对照组较试验组出现不良反应的患者多”，但未报告具体病例数目。各研究间有异质性（P＝0.001，I2＝81%），采用随机效应模型合并效应量。结果显示差异无统计学意义[OR=0.28，95% CI（0.04，1.81），P＝0.18]。见图8。

图8 血府逐瘀汤联合西医治疗不稳定型心绞痛不良反应的Meta 分析Figure 8 Meta-analysis results of adverse reactions of Xuefu Zhuyu Decoction combined with western medicine in the treatment of unstable angina pectoris

2.5 发表偏倚评价及敏感性分析采用Stata 14 统计软件Egger’s 法对纳入文献大于10 篇的指标（总有效率、TC 和TG）进行发表偏倚检测，结果显示总有效率（P＝0.000）和TG（P＝0.020）均提示可能存在发表偏倚，而TC（P＝0.796）提示不存在发表偏倚。故用剪补法评价总有效率和TG可能存在的发表偏倚对合并结果的影响。总有效率方面，添加文献之前，合并的效应量OR（95% CI）为1.263（0.989，1.537），在添加6个文献后，发表偏倚被纠正，合并的效应量为OR（95% CI）为2.973（2.326，3.799），结论发生明显变化，提示可能存在的发表偏倚对合并结果有影响，说明存在阳性发表偏倚；TG 方面，其剪补文献数量为0，剪补前合并的效应量OR（95% CI）为-0.501（-0.652，-0.351），剪补后合并的效应量显示OR（95% CI）为0.606（0.521，0.704），结论未发生明显变化，提示可能存在的发表偏倚对合并结果无影响，Meta分析结果稳定可靠。

2.6 证据质量GRADE 评级采用GRADE pro GDT对两个关键结局指标（总有效率、不良反应发生率）进行证据质量和推荐强度的评价。总有效率评级：由于偏倚风险和发表偏倚降级，总有效率证据质量为低等级；不良反应发生率评级：由于偏倚风险和不一致性降级，不良反应发生率证据质量为低等级。

3 讨论

高脂血症和血管内皮功能障碍与不稳定型心绞痛的发生密切相关。TG 可促进血栓形成，LDL 可促进动脉粥样硬化，而HDL 具有抗动脉粥样硬化的作用，是不稳定型心绞痛的保护性因子[31]。CRP可下调NO的合成与释放，上调黏附因子表达，促进血管细胞增生，从而加重动脉粥样硬化；ET 可收缩血管，导致心肌供血不足；IL-6 可促进全身炎症反应，促进凝血及血管内皮细胞增生，破坏粥样斑块的稳定性[32]；而NO 可促进血管舒张，调节血管内皮细胞增殖、存活和迁移[33]。药理研究[34]表明，血府逐瘀汤具有抑制血小板聚集、抑制炎症反应、保护心肌细胞、改善血管内皮细胞功能、抗动脉粥样硬化的作用，在冠心病等心血管疾病的治疗中效果显著，一直以来血府逐瘀汤被广泛应用于各种血瘀病证。

本研究共纳入22 项研究，涉及到的结局指标有总有效率、心电图改善率、血脂、心功能、心绞痛、C反应蛋白和血管内皮功能等。Meta分析结果提示，血府逐瘀汤联合西医治疗不稳定型心绞痛，在改善临床症状、心电图表现、血脂水平、心功能、心绞痛发作、C反应蛋白水平和血管内皮功能方面均优于单纯常规西医治疗，两组间不良反应发生率无明显差异。表明血府逐瘀汤联合西医治疗可更有效地改善不稳定型心绞痛患者的临床症状和相关的检查指标，同时有良好的安全性。由于研究中血脂、心绞痛频率及持续时间等指标研究间异质性较大，以治疗时间和对照组药物种类进行Meta 亚组分析，并未找到异质性来源，推测可能与纳入文献未提及盲法、各研究之间的病程长短差异等因素有关。敏感性分析结果提示Meta 分析结果稳健可信。结果提示总有效率和TG存在发表偏倚，造成发表偏倚的原因是多方面的，可能与阳性结果更易发表、部分文献属于低质量小样本研究、纳入文献均为中文等有关。

本研究虽然解决了样本量少、观察指标少等问题，但尚存在一定的局限性，部分文献未报告具体实施的随机方法或分配隐藏方案及盲法；部分结局指标的样本量较少，不能避免偶然因素对结果造成的影响；仅有少数研究提及不良反应，可见多数研究者对安全性研究不够重视。因此，还需要更多高质量的随机对照试验验证结果的可靠性。