固肾安胎丸治疗复发性流产有效性及安全性的Meta 分析

杨易，李艳红，隋娟，任梦雪，陈瑞雪，毕红（.中国中医科学院广安门医院，北京 00053；2.北京中医药大学，北京 00029）

复发性流产（recurrent spontaneous abortion，RSA）是指发生在妊娠24 周前的连续两次及以上的自然流产，包括自然受孕和人类辅助生殖技术后的妊娠丢失[1]。在所有试图怀孕的夫妻中，RSA 发病率约为1%～2%，给患者造成严重的身心负担，也给家庭和社会带来负面影响[2]。现代医学认为，RSA 病因复杂，可由染色体异常、解剖结构缺陷、自身免疫性疾病、血栓前状态、子宫内膜功能障碍等引起，但仍有约50%病因尚不明确[3]。目前西医主要对因治疗，具有一定的局限性，如阿司匹林、低分子肝素等抗凝药治疗RSA 合并易栓症患者，存在出血、过敏等风险，而中医药治疗RSA 具有独特的优势[5-7]。RSA 属中医“滑胎”的范畴，责之肾虚、冲任不固。固肾安胎丸由北京勃然制药有限责任公司所生产（国药准字号：Z20030144），是孕妇常用的保胎药物，由制何首乌、地黄、肉苁蓉、续断、桑寄生、钩藤、菟丝子、炒白术、黄芩、白芍组成，具有滋阴补肾，固冲安胎的作用，而且有方便携带和服用、成分固定、储存方便的特点。固肾安胎丸对于先兆流产患者有明确疗效，副作用小[8]，临床应用广泛，但尚未见其治疗RSA 的系统评价。因此，本研究通过检索并筛选固肾安胎丸治疗RSA 的临床研究，应用Meta 分析方法评价其有效性及安全性，以期为临床治疗RSA提供循证依据。

1 资料与方法

1.1 检索策略检索中国知网（CNKI）、万方数据库（Wanfang）、维普数据库（VIP）、中国生物医学文献服务系统（SinoMed）、PubMed、Cochrane Library、Embase、Web of science 8 个数据库。中文数据库检索词：复发性流产、固肾安胎丸、随机对照试验。英文数据库检索词：recurrent spontaneous abortion，recurrent pregnancy loss，GushenAntaiPills，randomized controlled trial。检索日期：从建库起至2023 年3 月2日。

1.2 文献筛选与资料提取两名研究者分别独立阅读文献，根据纳入、排除标准进行筛选，提取相关信息。筛选结束后相互核对结果，如有分歧则进行讨论解决，最终决定是否纳入文献。

1.2.1 纳入标准 ①研究类型：临床随机对照试验；②研究对象：西医诊断为复发性流产；③干预方式：试验组用固肾安胎丸联合常规西药（包括地屈孕酮、黄体酮胶囊、阿司匹林肠溶片、低分子肝素、人绒毛膜促性腺激素）治疗，对照组仅用常规西药；④评价指标：主要结局指标为有效率（有效的评价标准包括用药期间B超示胎儿发育、子宫大小与妊娠时间吻合、胎儿发育良好或存活，阴道出血、腰酸、腹痛等症状、血栓前状态指标恢复正常或有所改善。无效则为用药期间B 超示胎儿发育迟缓甚至停育，症状、体征、血栓前状态指标无明显变化）、活产率[（胎儿足月产例数+早产胎儿存活例数）/总病例数×100%）]。次要结局指标为早产率、孕酮（progesterone，P）、人绒毛膜促性腺激素（human chorionic gonadotropin， hCG）、 雌二醇（estradiol，E2）、D-二聚体（D-Dimer，D-D）、纤溶酶原激活物抑制物1（plasminogen activator inhibitor-1，PAI-1）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、凝血酶时间（phrombin time，TT）、不良反应。

1.2.2 排除标准 ①重复的文献；②结局指标或关键数据记录不完整；③实验设计、分组方法不符；④经验、验案类文献；⑤动物实验研究、综述等文献。

1.3 纳入文献的质量评价根据Cochrane随机对照试验的偏倚风险评价表的6项标准进行评价：①分配方法是否随机；②分配方案是否隐藏；③是否采用盲法；④结果数据是否完整；⑤是否有选择性地报告研究结果；⑥是否存在其他偏倚来源。对纳入研究的质量采用“低风险（low risk）”“高风险（high risk）”或“不清楚风险（unclear risk）”进行评价。

1.4 统计分析采用Review Manager 5.3 进行Meta 分析。二分类变量用相对风险（RR）表示，连续性变量用均数差（MD）或标准均数差（SMD）表示，并计算各效应量的95%可信区间（CI）。分析数据异质性采用卡方检验，当P＞0.10，I2≤50%时，表明研究间无异质性或异质性较小，用固定效应模型进行分析；当P≤0.10，I2＞50%时，表明研究间异质性较大，用随机效应模型进行分析。对纳入文献大于10 篇的研究结局指标用漏斗图分析发表偏倚[9]。

2 结果

2.1 文献筛选结果通过数据库检索共检出文献135 篇，去重和逐层筛选后，最终得到14篇文献，纳入文献均为中文文献，样本量为1 339例，其中试验组677例，对照组662例。筛选流程见图1。

图1 固肾安胎丸治疗复发性流产的文献筛选流程Figure 1 Screening process of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.2 纳入文献特征所有文献的基线数据均有可比性，纳入文献的基本特征和给药情况见表1和表2。

表1 固肾安胎丸治疗复发性流产的纳入文献基本特征（ ±s）Table 1 Basic characteristics of the included literatures about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion（ ±s）

表1 固肾安胎丸治疗复发性流产的纳入文献基本特征（ ±s）Table 1 Basic characteristics of the included literatures about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion（ ±s）

注：“-”表示无数据或数据不全；T. 试验组；C. 对照组；RSA：复发性流产；PTS：血栓前状态；URSA：不明原因性复发性流产。结局指标：①有效率；②活产率；③早产率；④孕酮（P）；⑤人绒毛膜促性腺激素（HCG）；⑥雌二醇（E2）；⑦D-二聚体（D-D）；⑧纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）；⑨纤维蛋白原（FIB）；⑩凝血酶原时间（PT）；⑪凝血酶时间（TT）；⑫不良反应

纳入文献魏东林2019[10]样本量（T/C）/例43/43孕周/周年龄/岁T：30.8 ± 3.2 C：30.2 ± 2.8 T：28.85 ± 4.47 C：28.73 ± 4.32 T：28.41 ± 3.01 C：29.08 ± 3.14 T：26.4 ± 2.5 C：25.7 ± 2.2 T：29.64 ± 2.59 C：28.75 ± 2.94 T：37.1 ± 6.2 C：35.2 ± 6.9 T：27.21 ± 2.17 C：29.87 ± 3.64 T：27.61 ± 6.52 C：27.70 ± 6.48 T：28.93 ± 3.44 C：28.99 ± 3.50 T：30.06 ± 3.14 C：30.14 ± 3.26 T：32.7 ± 2.5 C：32.5 ± 2.3 T：28.64 ± 2.35 C：28.45 ± 2.51 T：33.2 ± 1.2 C：33.7 ± 2.1 T：28.6 ± 3.2 C：29.5 ± 3.4流产次数/次T：3.5 ± 1.2 C：3.2 ± 1.5 T：3.55 ± 1.46 C：3.53 ± 1.50 T：3.52 ± 0.32 C：3.55 ± 0.56--病因RSA证型-结局指标①④⑤马娟2021[11]60/60 T：12.52 ± 1.96 C：12.37 ± 2.23 RSA 肾虚血瘀②③④⑤⑥⑦⑧⑨韩宁2017[12]63/63 PTS 肾虚血瘀①⑦⑧⑨⑩⑪陈继莲2019[13]26/26 URSA钟艳兴2020[14]25/25----URSA--①①芦艳丽2020[15]44/44 RSA 脾肾两虚①④⑤⑥程果果2021[16]32/32 T：5.6 ± 2.0 C：5.0 ± 1.8基线一致----------PTS ①④⑤⑥⑫王彩霞2015[17]71/56 T：5.89 ± 0.33 C：5.91 ± 0.31 RSA ①④杨敬敬2019[18]50/50 RSA ①②③④⑤⑥⑧⑨⑩⑪⑫朱培静2022[19]50/50----RSA ②③④⑤⑥徐清华2018[20]60/60 T：3.4 ± 1.5 C：3.0 ± 1.7 T：3.36 ± 0.39 C：3.48 ± 0.44 T：3.19 ± 0.28 C：3.17 ± 0.31 T：3.4 ± 1.7 C：3.2 ± 1.5 URSA ①②④⑤⑥娄雪玲2020[21]42/42--RSA------①④⑤⑥史淑慧2022[22]65/65 T：5.1 ± 1.2 C：5.4 ± 1.3 T：8.64 ± 0.75 C：8.46 ± 0.98 T：7.6 ± 0.5 C：7.4 ± 0.6 RSA 肾虚血瘀①⑫史杨2022[23]46/46 T：2.2 ± 1.1 C：2.5 ± 1.5 T：3.4 ± 0.9 C：3.5 ± 0.9--URSA -①②③⑨⑫

表2 固肾安胎丸治疗复发性流产的纳入文献的给药情况Table 2 Drugs administration of included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.3 文献质量评价8 项[11-14，18，20，22-23]研究使用随机数字表、随机余数法分组，评价为低风险；1 项[13]研究未提及随机方法，判定为风险未知；5项[10，15-17，19，21]研究依据治疗方式或入院先后顺序分组，判定为高风险。在盲法评估中，有1项[16]研究明确描述为双盲研究，其余研究未提及应用盲法及分配隐藏；纳入的文献中数据和报告完整性良好，无其他偏倚来源。见图2和图3。

图2 固肾安胎丸治疗复发性流产纳入研究的偏倚风险评估Figure 2 Bias risk assessment of included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

图3 固肾安胎丸治疗复发性流产纳入研究的偏倚风险情况Figure 3 Specific risk of bias for included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4 疗效及安全性分析

2.4.1 有效率 12 项研究[10，12-18，20-23]报告了有效率，其中试验组567例，对照组552例。各研究间不存在异质性（P=0.76，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta分析。结果显示，试验组有效率明显高于对照组，差异具有统计学意义[RR=1.25，95% CI（1.18，1.33），P＜0.000 01]。见图4。

图4 固肾安胎丸治疗复发性流产有效率的Meta 分析Figure 4 Meta-analysis of effective rate of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.2 活产率 6 项研究[13-15，18，20]报告了活产率，其中试验组328例，对照组327例。各研究间不存在异质性（P=0.50，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果表明，试验组活产率明显高于对照组，差异具有统计学意义[RR=1.27，95% CI（1.17，1.39），P＜0.000 01]。见图5。

图5 固肾安胎丸治疗复发性流产活产率的Meta 分析Figure 5 Meta-analysis of live birth rate of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.3 早产率 4 项研究[11，18，19，23]报告了早产率，其中试验组205例，对照组204例。各研究间存在中度异质性（P=0.10，I2=52%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明，对照组早产率与试验组差异没有统计学意义[RR=0.81，95% CI（0.50，1.31），P＝0.38]。

对4 项研究进行敏感性分析，发现剔除“马娟2021”后异质性降低（P=0.52，I2=0%），对余下3 项研究采用固定效应模型进行Meta 分析，结果变化不大，差异仍无统计学意义[RR=0.99，95% CI（0.70，1.41），P=0.97]，说明该研究是异质性的主要来源，同时敏感性较低，提示结果较稳定。见图6。

图6 固肾安胎丸治疗复发性流产早产率的Meta 分析Figure 6 Meta-analysis of preterm birth rate of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.4 血清激素水平

2.4.4 .1 孕酮 9 项研究[10-11，15-21]报告了血清孕酮水平，其中试验组452例，对照组437例。本研究存在明显的异质性（P＜0.000 01，I2=97%），采用随机效应模型进行Meta 分析。结果表明，试验组血清孕酮水平明显高于对照组，差异具有统计学意义[MD=8.47，95% CI（5.82，11.11），P＜0.000 01]。敏感性分析逐一剔除文献后I2均大于95%，提示结果较为稳定。见图7。

图7 固肾安胎丸对复发性流产孕酮作用的Meta 分析Figure 7 Meta-analysis on the effect of progesterone of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.4 .2 人绒毛膜促性腺激素（hCG） 8项研究[10-11，15-16，18-21]报告了HCG，试验组和对照组各381例。本研究存在明显的异质性（P＜0.000 01，I2=98%），采用随机效应模型进行Meta 分析。结果表明，试验组血清HCG水平明显高于对照组，差异具有统计学意义[SMD=5.46，95% CI（3.83，7.09），P＜0.000 01]。敏感性分析逐一剔除文献后I2均大于95%，提示结果较为稳定。见图8。

图8 固肾安胎丸对复发性流产人绒毛膜促性腺激素（hCG）作用的Meta 分析Figure 8 Meta-analysis on the effect of hCG of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.4 .3 雌二醇 7 项研究[11，15-16，18-21]报告了雌二醇水平，试验组和对照组各338例。本研究存在明显的异质性（P＜0.000 01，I2=99%），采用随机效应模型进行Meta 分析。结果表明，试验组血清雌二醇水平明显高于对照组，差异具有统计学意义[MD=107.86，95% CI（53.86，161.80），P＜0.000 1]。

敏感性分析在剔除“朱培静2022”、“芦艳丽2020”、“马娟2021”3 篇文献后异质性降低（P=0.89，I2=0%），余下4 项研究采用固定效应模型进行Meta 分析，结果变化不大，差异仍无统计学意义[MD=112.87，95% CI（101.60，124.15），P＜0.000 01]，说明这3项研究是异质性的主要来源，同时敏感性较低，提示结果较为稳定。见图9。

图9 固肾安胎丸对复发性流产雌二醇作用的Meta 分析Figure 9 Meta-analysis on the effect of estradiol of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.5 凝血指标

2.4.5 .1 D-二聚体（D-D） 3 项研究[11-12，23]报告了DD，试验组和对照组各169 例。本研究存在明显的异质性（P＜0.000 01，I2=98%），采用随机效应模型进行Meta 分析。结果表明，与对照组比较，试验组能明显降低D-D水平，差异具有统计学意义[MD=-43.09，95% CI（-80.13，-6.04），P=0.02]。敏感性分析逐一剔除文献后I2均大于95%，提示结果较为稳定。见图10。

图10 固肾安胎丸对复发性流产D-二聚体（D-D）作用的Meta 分析Figure 10 Meta-analysis on the effect of D-D of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.5 .2 纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1） 3 项研究[11-12，18]报告了PAI-1，试验组和对照组各173例。各研究间存在明显的异质性（P＜0.000 01，I2=96%），采用随机效应模型进行Meta 分析。结果表明，与对照组比较，试验组能明显降低PAI-1水平，差异具有统计学意义[MD=-38.65，95% CI（-54.67，-22.63），P＜0.000 01]。

敏感性分析在剔除文献“杨敬敬2019”后异质性降低（P=0.39，I2=0%），余下2 项研究采用固定效应模型进行Meta 分析，结果变化不大，差异仍具有统计学意义[MD=-29.63，95% CI（-32.52，-26.73），P＜0.000 01]，说明该研究是异质性的主要来源，同时敏感性较低，提示结果较为稳定。见图11。

图11 固肾安胎丸对复发性流产纤溶酶原激活物抑制物1（PAI-1）作用的Meta 分析Figure 11 Meta-analysis on the effect of PAI-1 of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.5 .3 纤维蛋白原（FIB） 4 项研究[11-12，18，23]报告了FIB，试验组和对照组各219 例。研究间存在明显的异质性（P＜0.000 01，I2=97%），采用随机效应模型进行Meta分析。结果表明，试验组降低FIB明显优于对照组，差异具有统计学意义[MD=-0.70，95% CI（-1.12，-0.29），P＜0.000 9]。

敏感性分析在剔除文献“韩宁2017”后异质性降低（P= 0.18，I2=41%），余下3 项研究采用固定效应模型进行Meta 分析，结果变化不大，差异仍具有统计学意义[MD=-0.49，95% CI（-0.57，-0.41），P＜0.000 01]，说明该研究是异质性的主要来源，同时敏感性较低，提示结果较为稳定。见图12。

图12 固肾安胎丸对复发性流产纤维蛋白原（FIB）作用的Meta 分析Figure 12 Meta-analysis on the effect of FIB of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.5 .4 凝血酶原时间（PT）和凝血酶时间（TT） 2 项研究[12，18]报告了PT 和TT，试验组和对照组各113 例。两项研究异质性均较低（P=0.21，I2=37%；P=0.63，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果表明，试验组PT 明显高于对照组，差异具有统计学意义[MD=0.83，95% CI（0.62，1.04），P＜0.000 01]。试验组与对照组TT 的差异无统计学意义[MD=-0.08，95% CI（-0.91，0.76），P=0.86]。见图13和图14。

图13 固肾安胎丸对复发性流产凝血酶原时间（PT）作用的Meta 分析Figure 13 Meta-analysis on the effect of PT of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

图14 固肾安胎丸对复发性流产凝血酶时间（TT）作用的Meta 分析Figure 14 Meta-analysis on the effect of TT of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.4.6 不良反应 4 项研究[16，18，22-23]报告了不良反应，试验组和对照组各193 例。纳入研究不存在异质性（P=0.40，I2=0%），采用固定效应模型进行Meta 分析。结果表明，试验组不良反应低于对照组，差异具有统计学意义[RR=0.40，95% CI（0.23，0.69），P＜0.001]。见图15，具体情况见表4。

表4 固肾安胎丸治疗复发性流产文献的不良反应情况Table 4 Specific information of adverse effects of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

图15 固肾安胎丸治疗复发性流产不良反应的Meta 分析Figure 15 Meta-analysis on the effect of adverse effects of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

2.5 发表偏倚评估共有12 项研究报告了有效率，通过漏斗图分析有效率指标是否存在发表偏倚。见图16-A。通过Egger 检验显示，P＜0.05，漏斗图呈不完全对称趋势，表明研究存在发表偏倚。因此采用剪补法对漏斗图进行校正，采用Linear法经过5次迭代后，STATA 14 软件估计的缺失的研究数目为4 项。纳入4 篇虚拟研究后，重新对所有研究进行Meta分析，结果显示异质性检验Q=13.520，P=0.562，采用固定效应模型，RR=1.12，95% CI（1.14，1.26），P＜0.000 01，结果具有统计学意义，同时不存在发表偏倚。校正后的漏斗图见图16-B。

图16 固肾安胎丸治疗复发性流产有效率漏斗图（A）及校正后的漏斗图（B）Figure 16 Funnel plot（A）and corrected funnel plot（B）of effective rate of the included literature about Gushen Antai Pills in the treatment of recurrent spontaneous abortion

3 讨论

中医认为母体冲任损伤和胎元不固是复发性流产的主要病机。胎儿受养长于子宫，全凭肾气以系之，尽赖冲任以固之。肾与冲任精血亏虚均可导致胎元失其所养而不固。固肾安胎丸中首乌、地黄、肉苁蓉、续断温补肝肾，填精益血；白芍养血调经，桑寄生、菟丝子平补肝肾、固精，白术甘温益气健脾，钩藤、黄芩清热息风燥湿，合奏安胎之效[24-25]。现代研究表明，白芍可改善子宫内环境、调节卵巢内分泌功能[26-27]；首乌、钩藤具有抑制血小板凝集、抗血栓的作用[28]，有助于改善子宫血流环境；熟地黄、菟丝子、肉苁蓉能促进下丘脑-垂体-卵巢轴之间的负反馈作用，促进妊娠黄体的形成，有助于早孕期雌孕激素的支持[20-30]；菟丝子则能有效改善子宫内膜容受性[31]；白术、黄芩可抑制实验动物子宫平滑肌收缩[32-33]，共收助孕安胎、防止流产之效。因此固肾安胎丸可促进卵巢激素水平分泌，改善妊娠黄体功能，减弱子宫平滑肌活力，抑制子宫收缩[34-35]，改善子宫内膜血流，提高子宫内膜容受性[36]，具有良好的保胎效果。

本研究采用Meta 分析的方法对纳入的14 篇临床研究进行分析，以探究固肾安胎丸对治疗复发性流产患者的临床疗效。结果显示在常规西药基础上加用固肾安胎丸的试验组在提高有效率、活产率、孕酮、hCG、雌二醇方面均优于对照组（P＜0.05），而在降低早产率方面无明显改善效果（P＞0.05）。在凝血方面，与对照组比较，试验组D-D、PAI-1、FIB、PT 均有下降（P＜0.05），而TT 则无显著性差异（P＞0.05）。综上所述，本研究提示固肾安胎丸治疗复发性流产疗效肯定，可以提高活产率，改善患者激素水平及部分凝血功能，但无证据提示可以降低早产的发生。纳入文献中有4篇文献报道了不良反应的情况，其具体表现为胃肠道反应，皮肤过敏、瘀斑、头晕等。研究结果提示西药联合固肾安胎丸可降低不良反应的发生率，目前亦无固肾安胎丸引起不良反应的报道，说明临床应用固肾安胎丸安全性较好。

但本研究存在以下局限性：（1）纳入研究的质量偏低，部分研究在随机分配方法和盲法上存在缺陷，纳入文献均为中文文献，英文文献由于不符合纳入条件未纳入。（2）本次研究有一定的异质性，主要是在激素水平和D-D、PAI-1、FIB 凝血指标上，考虑不同研究所用的试剂盒，以及检测人员不同，测量可能存在误差，不同孕周和疗程的研究对象起始雌孕激素存在一定的差异、hCG 数值存在较大差异，导致研究间同质性较低。（3）关于安全性评价的研究样本量较少，可能存在一定的偏倚，且不能排除阿司匹林等西药导致的胃肠道反应、出血倾向等不良反应的干扰，因此固肾安胎丸的安全性仍待更多研究证实。希望在今后的研究中，有更多高质量、大样本的RCT 作进一步论证支持，为固肾安胎丸治疗复发性流产疗效和安全性提供更科学、客观、可靠的循证依据。