纵隔原发恶性血管周上皮样细胞肿瘤合并淋巴结转移1例

苏晓路,王 成,董 驰,朱 浩

患者男性,51岁,因活动后气短、间歇性咳嗽伴胸痛半年,体检发现纵隔肿物6天入院。患者肿瘤标志物均未升高。胸部CT平扫示:中纵隔偏右侧有一类圆形密度混杂肿块影,大小7.5 cm×5.5 cm,与上腔静脉界限不清,多考虑恶性神经内分泌肿瘤,巨淋巴结增生症待排。术中发现肿物位于中纵隔偏右,大小7.5 cm×5.5 cm,质硬,血管丰富,遂将肿瘤完整切除。术中冷冻病理检查示右侧肺门淋巴结有肿瘤转移。

病理检查眼观:纵隔肿瘤灰红色,大小7.5 cm×5.5 cm×3 cm,无明显包膜,切面灰红色,实性、质软,伴出血、坏死。镜检:肿瘤细胞呈巢状弥漫分布,大部分瘤细胞形态相对单一,胞质丰富,透明或空泡样,细胞核卵圆形(图1),小区域肿瘤细胞呈多角形上皮样,体积大,胞质略嗜碱性,核明显増大、深染、异型,可见核仁(图2),病理性核分裂象2个/50 HPF;瘤细胞周围血管丰富,可见坏死,伴右侧肺门淋巴结转移(图3)。免疫表型:肿瘤细胞表达HMB-45(图4)、Melan-A、vimentin和TFE-3(图5),不表达CKpan、EMA、CAⅨ、SMA、desmin、Calponin、ERG、S-100和SOX10,Ki-67增殖指数为10%。右侧肺门淋巴结转移瘤也表达HMB-45、Melan-A、vimentin和TFE-3。分子检测显示存在TFE-3基因融合断裂。

①②③④⑤图1 多数肿瘤细胞大小较一致,胞质透亮呈空泡样 图2 小部分肿瘤细胞呈多角形上皮样,体积大,胞质略嗜碱性,核明显増大、深染,有异型性,部分肿瘤细胞可见核仁 图3 淋巴结(右肺门淋巴结)内可见肿瘤转移 图4 肿瘤细胞表达HMB-45,SP法 图5 肿瘤细胞表达TFE-3,SP法

病理诊断:纵隔原发恶性血管周上皮样细胞肿瘤(perivascular epithelioid cell tumor, PEComa),伴右侧肺门淋巴结转移。术后患者行化疗及相应辅助治疗,随访10个月患者恢复良好,病情稳定。

讨论大多数PEComa为良性肿瘤,上皮样或巨大血管平滑肌脂肪瘤属中间型(低度恶性潜能)肿瘤,而恶性PEComa罕见。恶性PEComa诊断标准[1]:(1)非典型上皮样肿瘤细胞占70%以上;(2)核分裂象>1个/50 HPF;(3)可见凝固性坏死;(4)肿瘤呈浸润性生长。纵隔发生的恶性PEComa属于罕见病例,本例为中纵隔发生的恶性PEComa,并伴淋巴结转移。

回顾国内外文献,从20世纪90年代至今,纵隔发生的恶性PEComa不足30例,发病年龄2～69岁[2-4]。患者症状多不典型,主因胸痛、劳力后呼吸困难和间歇性咳嗽就诊,部分患者有心悸、心律失常、房颤、发绀,甚至猝死[5-8]。本例患者体检时发现纵隔肿物,但半年前已出现活动后气短、间歇性咳嗽伴胸痛。

实验室检查无特异性指标,文献中仅1例患者肿瘤标志物CA125升高[9],本例患者肿瘤标志物(CA125、CEA、CA199、NSE、CY211、ProGRP、SCC)均在正常范围内。

目前影像学尚无统一诊断标准。胸部CT或MRI示纵隔混杂密度肿块影,肿瘤最大径多>5 cm。术前影像学检查误诊率极高,常被误诊为脂肪肉瘤、淋巴瘤、胸腺瘤和畸胎瘤[2,4,10-11],本例CT误诊为纵隔恶性神经内分泌肿瘤,文献中仅2例因有结节硬化症(tuberous sclerosis complex, TSC)相关肾PEComa病史,才考虑纵隔肿瘤为多发性的PEComa[12-13]。

纵隔PEComa的诊断依赖于组织病理学和免疫组化检测,必要时加做分子检测。镜下良性PEComa多由脂肪、血管和平滑肌细胞构成,血管壁厚薄不一,平滑肌细胞形态多样,大部分呈梭形,小部分胞质丰富,呈上皮样,偶见异型细胞核,部分可见核仁。当出现恶性PEComa时,肿瘤内脂肪成分明显减少,主要以胞质丰富的透明细胞、上皮样细胞和(或)密集增生的梭形细胞构成,肿瘤内血管丰富,可围血管生长;病理性核分裂象增多,常>1个/50 HPF,可见核仁;肿瘤细胞有色素和平滑肌双向分化,邻近血管的肿瘤细胞呈上皮样或透明细胞样,表达色素源性标志物HMB-45和Mealn-A;而远离血管的肿瘤细胞呈梭形,表达平滑肌源性标志物SMA和desmin;肿瘤呈侵袭性生长伴坏死。另外,上皮样细胞/透明细胞和梭形细胞在肿瘤中的比例存在较大差异,肿瘤异型性越大、生物学行为越差,上皮样细胞越多。本例患者肿瘤细胞胞质丰富,呈嗜酸性或透明样,部分围绕在血管周围的肿瘤细胞呈上皮样,核异型,可见核仁,核分裂象为2个/50 HPF,表达HMB-45、Mealn-A,肿瘤内未见梭形细胞,因此不表达SMA和desmin,肿瘤呈浸润性生长,伴坏死和淋巴结转移,支持纵隔恶性PEComa的诊断。

在分子遗传学上,文献报道4例伴TSC或合并肺淋巴管肌瘤病,其中2例有肾PEComa病史[6,12-14],提示PEComa可能与TSC有关。TSC是一种常染色体显性遗传病,由编码hamartin蛋白的染色体9q34上的TSC1或染色体16p13.3上的TSC2突变引起[15]。TSC基因调节Rheb/mTOR/P70S6K通路,TSC1或TSC2基因变异会影响蛋白复合物功能,从而失去对mTOR信号通路的抑制作用,细胞增殖和代谢抑制作用减弱,引起多器官功能损害[16]。因此,mTOR通路活性增高在恶性PEComa的发生发展中发挥重要作用。另有小部分PEComa病例存在TFE-3基因重排,包括DVL2-TFE-3和SFPQ/PSF-TFE3等融合基因,或有TFE-3基因重排而无相适应融合基因,其发病机制与经典型PEComa不同,携带TFE-3基因重排的PEComa患者由于缺乏传统PEComas TSC2改变特征,采用mTOR抑制剂西罗莫司无效[17]。本例患者纵隔肿瘤表达TFE-3,且存在TFE-3基因融合断裂,因此不宜采用西罗莫司新辅助治疗。

纵隔恶性PEComa的鉴别诊断:(1)恶性PEComa组织学以上皮样成分为主时,首先需要鉴别的是胸腺瘤,其次是神经内分泌癌和异位甲状腺滤泡癌;另外由于部分肿瘤含有透明细胞,且有时非特异性表达CKpan,易被误诊为转移性透明细胞癌。(2)恶性PEComa除需与癌进行鉴别外,还需与其它伴上皮样分化的肉瘤进行鉴别,如上皮样血管内皮细胞瘤、上皮样血管肉瘤和多形性横纹肌肉瘤等,免疫组化染色上皮样血管内皮细胞瘤、上皮样血管肉瘤表达血管源性标志物CD31、CD34、ERG和Fli-1,多形性横纹肌肉瘤表达横纹肌源性标志物MyoD1、Myogenin和Myoglobin。(3)纵隔淋巴造血恶性肿瘤以原发性纵隔弥漫大B细胞淋巴瘤多见,CT显示前纵隔(胸腺)巨大肿块(肿瘤最大径常>10 cm),可引起上腔静脉阻塞、呼吸困难和胸部不适,肿瘤细胞为中心母细胞和免疫母细胞,表达B细胞标志物CD19、CD20、CD79和PAX5。(4)黑色素瘤:形态多样,组织学可呈上皮样、透明细胞样或梭形细胞样,凝固性坏死常见,细胞异型性较大,可见大的嗜酸性核仁,黑色素瘤除表达HMB-45和Melan-A外,还表达S-100和SOX10,但不表达SMA和desmin等肌源性标志物。(5)纵隔恶性PEComa极易被误诊为经典的血管平滑肌脂肪瘤/良性PEComa,对病理医师的诊断具有挑战性。

目前针对纵隔PEComa的治疗仍以手术切除为主。此外,由于少部分患者存在TFE-3基因断裂重组,因此建议在确诊恶性PEComa后,加做TFE-3免疫组化和分子检测,选择有效靶向治疗。

综上,纵隔恶性PEComa预后差。肿瘤最大径多超过5 cm,常压迫肺组织,引起胸痛、呼吸困难等症状,位于心脏或心包的PEComa往往引起发绀、心律失常、房颤、房扑,甚至猝死[5-8]。本例伴淋巴结转移,文献报道1例患者在术后9天死亡[2],1例术后死于心力衰竭[5],1例术后5年复发[12],1例术后8个月复发,2年后出现腹膜转移并累及肝脏[3],1例在复发和胸腔广泛转移后死亡[9],1例因肿瘤破裂引起心脏压塞猝死[7]。因此降低纵隔恶性PEComa误诊率,尽早实施肿瘤切除是提高患者生存率和生活质量的前提。