肾脏嗜酸性空泡状肿瘤1例

陈 玲,王延文,张晓云

患者女性,60岁,健康状况一般,有腔隙性脑梗死病史5年余。2021年11月体检B超示左侧肾占位,遂入住我院。肾脏增强CT示:左侧肾中部见一异常信号块影,T1WI低信号,T2WI不均匀低信号,边界较清,大小2.8 cm×3.5 cm。动态增强后皮髓交界期可见病灶早期边缘强化,实质期呈相对低信号。患者于2021年12月8日全麻下行腹腔镜左侧肾脏根治术。

病理检查眼观:左侧肾脏切除标本,大小10.5 cm×4.5 cm×4.0 cm,切面于肾中极见一灰黄、灰褐色肿块,大小2.8 cm×2.5 cm×2.0 cm,边界较清、无包膜,质地中等(图1)。镜检:肿瘤境界清楚,无包膜,紧邻肾盂,肿瘤周边可见厚壁血管(图2)。组织学主要呈实性、巢状结构,肿瘤细胞胞质丰富、嗜酸性,局灶间质疏松水肿(图3),局部可见大小不一的胞质内空泡,肿瘤细胞核圆形、椭圆形,有显著核仁,呈WHO/ISUP 3级核,个别细胞核有多型性,未见坏死(图4)。免疫表型:肿瘤细胞CD117(图5)、PAX8、SDHB、FH、CK(AE1/AE3)、E-cadherin均弥漫阳性,Cathepsin K(图6)、CD10、EMA、P504s、Claudin-7部分阳性,CK7、PAX2、TFE-3、RCC、vimentin、ALK(D5F3)、CAⅨ、CK20和S-100均阴性。

图1 肿瘤大体,肾实质内类圆形肿块,切面呈灰黄、棕褐色,边界清,无包膜 图2 肿瘤边界清,周边见厚壁血管 图3 肿瘤细胞主要呈实性、巢状结构,胞质丰富、嗜酸性,局部间质疏松水肿 图4 肿瘤细胞胞质嗜酸,部分见胞质内空泡,核仁易见 图5 CD117弥漫阳性,EnVision法 图6 Cathepsin K局部阳性,EnVision法

病理诊断:(左侧肾脏)嗜酸性空泡状肿瘤(eosinophilic vacuolated tumor, EVT),肾被膜及肾周脂肪未见肿瘤累及;脉管未见明显肿瘤侵犯;输尿管及血管残端未见肿瘤累及。

讨论EVT是一种新兴的肾脏实体肿瘤,2018年He等[1]描述一组肿瘤,主要由具有高级别细胞核、空泡化胞质的嗜酸细胞组成,并表现出相对一致的免疫表型,称之为肾脏高级别嗜酸性肿瘤(high-grade oncocytic tumor, HOT)。2019年Chen等[2]回顾一组以往归为未分类的肾脏肿瘤,组织形态主要呈巢状结构,肿瘤细胞胞质嗜酸性,胞质内见显著空泡,描述为一种独特的散发性肾细胞癌。2021年国际泌尿生殖病理协会(GUPS)共识对这一类肿瘤统一命名为EVT一般呈实性,色泽为灰色、棕褐色或桃棕色,接近正常肾实质颜色,肿瘤与周围肾实质界限清楚,但无明显纤维包膜。肿瘤细胞排列呈实性、巢状结构,胞质嗜酸性,胞质内含空泡,有时空泡明显呈筛状结构,瘤细胞核仁明显,具有高级别细胞核形态,肿瘤间质可疏松水肿,同时肿瘤内可见厚壁血管。该肿瘤具有相对一致的免疫表型,CD117、PAX8、CK(AE1/AE3)常弥漫阳性,Cathepsin K、SDHB、CD10和AMACR通常阳性,CK7阴性或小灶阳性,CK20、CAⅨ、vimentin、TFE-3、HMB-45均阴性。2021年Farca等[5]通过二代测序法对19例EVT进行检测,所有病例均显示MTOR通路基因突变:其中4例显示TSC1基因突变,7例TSC2基因突变,8例MTOR基因突变。

“EVT”[3]。WHO(2022)肾脏肿瘤新分类将其归入“其他嗜酸细胞性肾肿瘤”中[4]。

具有嗜酸性胞质特征的肾脏肿瘤进一步分型是病理诊断中的难点,不仅包含已经公认的一些肿瘤实体,如:嗜酸细胞瘤、嫌色性肾细胞癌、乳头状肾细胞癌和琥珀酸脱氢酶(SDH)缺陷型肾细胞癌、嗜酸性变型的透明细胞肾细胞癌和上皮样平滑肌脂肪瘤等。新近报道,WHO(2022)肾脏肿瘤分类中暂定或尚未纳入的肿瘤也需加以鉴别,如低级别嗜酸细胞肿瘤、嗜酸性实性和囊性肾细胞癌、ALK重排肾细胞癌等。这些肿瘤各自具有形态特征和特定的免疫表型及分子遗传学改变,往往需要通过一组免疫组化或分子检测辅助加以鉴别。

鉴别诊断:(1)嗜酸细胞瘤,肿瘤呈棕色到棕褐色或黄色,常有中央星状或偏心瘢痕。瘤细胞大而嗜酸,可见小核仁,呈实性、实性-巢状、小岛状或囊状结构,间质疏松、细胞稀少。免疫组化标记CD117弥漫阳性,CK7阴性或仅局灶阳性。(2)嫌色性肾细胞癌,瘤体通常较大,边界清无包膜,外观浅褐色到棕色。典型病变以大的苍白细胞为主,伴明显细胞膜,嗜酸细胞亚型嫌色性肾细胞癌以伴嗜酸性细颗粒胞质的更小细胞为主。细胞核不规则有皱褶,染色质粗糙,常见双核,伴核周空晕。免疫组化标记CK7、CD117大多阳性,vimentin几乎均阴性;胶体铁特殊染色阳性。(3)混杂性嗜酸性肿瘤,与Bit-Hogg-Dube′(BHD)综合征相关,涉及FLCN基因致病性胚系变异,第5版WHO肾脏肿瘤分类中在其他嗜酸性肿瘤中提及。通常是多灶和双侧性,其形态介于嗜酸细胞瘤和嫌色性肾细胞癌之间,特征性改变是胞质透亮细胞呈簇状和单个细胞分布,常表现为棋盘状马赛克模式。(4)低级别嗜酸细胞肿瘤,肿瘤有显著的实性结构,肿瘤细胞温和,胞质嗜酸性,伴低级别、圆形至卵圆形细胞核,核型较规则,常显示纤细的核周空晕。中心区常见水肿间质,含有松散连接的肿瘤细胞索或单个瘤细胞。免疫组化标记CK7阳性和CD117阴性。(5)嗜酸性实性和囊性肾细胞癌,肿瘤细胞有丰富嗜酸性胞质,与EVT相似,但其呈实性和囊性混合生长结构,免疫组化标记CK20阳性、CD117阴性,可与EVT鉴别。(6)SDH缺陷型肾细胞癌,其是WHO(2022)肾脏肿瘤分类中的少见新类型,属于分子定义的肾脏肿瘤。SDH各亚型缺陷均导致SDHB表达缺失。SDH缺陷型肾细胞癌胞质通常嗜酸性、呈絮状,最显著的形态学特征是胞质中存在含有嗜酸性或苍白纤细物质的空泡或包涵体。免疫组化标记SDHB阴性。(7)FH缺陷型肾细胞癌,该肿瘤与FH体细胞或胚系突变相关,形态学表现为肿瘤细胞大,胞质丰富嗜酸性,核大、有显著包涵体样嗜酸性核仁。FH蛋白表达缺失和(或)2SC表达,可通过测序进一步证实。若临床有皮肤和子宫平滑肌瘤表现或家族史,FH基因胚系突变,符合遗传性平滑肌瘤病和肾细胞癌(HLRCC)综合征相关性肾细胞癌,建议其直系亲属进行基因遗传学筛查,尽早发现潜在风险病例。(8)ALK重排肾细胞癌,该肿瘤较罕见,无性别优势,年龄3～85岁。形态上多为乳头状或筛状结构,常伴有黏液产生,或表现为肉瘤样高级别未分类肾细胞癌形态。分子特征为2号染色体短臂异位,造成2p23的ALK基因形成相关融合基因,目前已报到多种融合形式,如VCL-ALK、TPM3-ALK、EML4-ALK、STRN-ALK、HOOK1-ALK等,其中VCL-ALK融合肾细胞癌多发生在有镰状红细胞血症的年轻患者,形态学上肿瘤细胞呈多边形,常有嗜酸性胞质和明显的胞质内空泡,与EVT形态学有重叠,但其ALK蛋白弥漫强阳性或分子检测ALK基因重排有助于鉴别和确诊。目前该肿瘤已被列为一种独立肾细胞癌亚型。

EVT是一种罕见的嗜酸细胞性肾肿瘤,为新近报道的疾病体,具有独特的形态学、免疫表型和分子遗传学特征,其生物学行为相对惰性,预后较好。目前国内外报道有限,需要累积更多病例深入分析,病理医师应提高对此类肿瘤的认识并加以鉴别,以便更准确分类肾肿瘤和指导临床治疗及预后评估。