血清白细胞介素23、血管内皮生长因子与宫颈癌患者临床预后的相关性

汪 莹,姚满红,刘玉凤,艾志刚

(河北省唐山市妇幼保健院妇科,河北 唐山 063000)

宫颈癌是最常见的妇科恶性肿瘤,具有易复发、预后差及病死率高等特点,已成为危害女性健康的重要恶性肿瘤之一。据世界卫生组织发布,宫颈癌发病率为每10万人中有约13人患病,病死率为每10万人中有约7人因宫颈癌病死[1]。研究指出,宫颈癌的发生与发展中有肿瘤免疫、新生血管形成等过程的参与[2]。血清白介素(interleukin,IL)-23是一种具有免疫调节活性的细胞因子,研究指出,IL-23可促进干扰素γ、肿瘤坏死因子因子α(tumor necrosis factor-α,TNF-α)等多种细胞因子的合成与分泌,进而促进肿瘤进展[3]。血清血管内皮生长因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)是一种促血管生成因子,大量研究已证实,其在妇科、呼吸科等多种恶性肿瘤中呈高表达,与肿瘤生长、转移和预后关系尤为密切[4]。基于此,本研究分析血清IL-23、VEGF水平与宫颈癌患者临床预后的相关性,或更利于早期预测患者预后,并为后续治疗提供新靶点。现报告如下。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取医院2019年1月—2021年1月收治的410例宫颈癌患者。纳入标准:宫颈癌符合诊断标准[5],且经宫颈细胞学检查、宫颈活检等检查确诊;国际妇产科联盟(Federation International of Gynecology and Obstetrics,FIGO)分期[6]为ⅠA～ⅡA期;符合手术指征,行手术治疗;患者意识清晰,具备一定的交流沟通能力,可配合研究。排除标准:脏器功能不全;合并其他恶性肿瘤;复发和转移性宫颈癌;有盆腔手术史、阴道手术史;伴有精神障碍、认知障碍。患者及家属对研究知情,且签署同意书。410例患者年龄34～60岁,平均(47.02±4.81)岁;体重指数16.70～24.90,平均指数20.47±1.96;FIGO分期:Ⅰ期268例,Ⅱ期142例;病理类型:鳞癌305例,腺癌94例,其他11例。

本研究由医院伦理委员会审批通过[No:2020伦审第(N-024)号]。

1.2治疗方法 A1患者接受宫颈癌根治手术治疗,其他分期患者接受宫颈癌根治手术+盆腔淋巴结清扫术治疗,术后根据患者病情和实际情况实施相应的辅助放、化疗治疗。

1.3基线资料和实验室指标检测方法 记录患者一般资料,包括年龄、体重指数、孕次、产次、FIGO分期(Ⅰ期,Ⅱ期)、病理类型(鳞癌,腺癌,其他)、肿瘤直径(≤4 cm,>4 cm)。

全部患者均于入院当天采集空腹静脉血4 mL,分为2支试管。①血常规:采用离心机对血液样本进行离心处理(速度3 000 r/min,离心10 min,半径8 cm),离心后取血清待检。使用日本希森美康XN9000全自动血细胞分析仪测定血红蛋白(hemoglobin,Hb)、白细胞计数(white blood cell,WBC)、红细胞计数(red blood cell count,RBC)及血小板(blood platelet,PLT)。正常值范围:Hb:男性120～160 g/L,女性110～150 g/L;RBC:男性(4.0～5.5)×1012/L,女性(3.5～5.0)×1012/L;WBC:成人(4.0～10.0)×109/L;PLT:(100～300)×109/L。②糖类抗原(carbohydrate antigen,CA)125、鳞状细胞癌抗原(squamous cell carcinomaantigen,SCC-Ag)、IL-23和VEGF:对血液样本进行离心处理(速度3 000 r/min,离心10 min,半径15 cm),离心后取血清待检。使用德国罗氏E-601全自动生化分析仪测定CA125水平。使用深圳市新产业生物医学工程股份有限公司的Maglumi 2000 Plus全自动化学发光仪测定SCC-Ag水平。使用武汉艾迪抗生物科技有限公司的试剂盒,采用酶联免疫吸附试验法测定IL-23、VEGF水平。

1.4预后(复发)评估方法 全部患者于出院后均随访1年,定期(每3～6个月复查1次)接受妇科检查、核磁共振检查、阴道残端细病理组织活检等相关检查。疑似复发的妇科检查表现:阴道分泌物稀薄、臭味、带血性,阴道残端有肿物、接触性出血,持续性下腹部疼痛,伴有腰骶部疼痛、腹部触及肿块且活动性差等。疑似复发的核磁共振检查表现:可见病灶,且病灶浸润性生长,形态不规则,周围有浸润的表现。若患者经妇科检查及核磁共振检查存在疑似复发可能,则取阴道残端组织进行病理学活检,活检结果作为最终的判定标注,活检为阳性则判定为复发。以复发作为临床预后的判定标准,确诊复发即停止随访。将明确复发患者纳入预后不良组,剩余患者纳入预后良好组。

1.5统计学方法 应用SPSS 25.0软件处理数据。计量资料比较采用独立样本t检验、非参数Mann-WhitneyU检验;计数资料比较采用χ2检验百分比;COX回归分析检验相关性;受试者工作曲线(receiver operator characteristic curve,ROC)和决策曲线检验预测价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1临床预后情况 截止随访结束,全部患者均存活,但410例宫颈癌患者中,有62例复发,复发率为15.12%(62/410)。随访时间1～12个月,随访时间的中位数(四分位数间距)为12.00(0.00)个月。整体复发函数,纵轴代表复发风险,横轴代表复发时间,见图1。

图1 宫颈癌患者整体复发函数

2.2基线资料、实验室指标 预后不良组血清IL-23、VEGF、CA125及SCC-Ag水平均高于预后良好组(P<0.05);2组年龄、体重指数、孕次、产次、FIGO分期、病理类型、肿瘤直径、Hb、WBC、RBC及PLT水平比较,差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

2.3COX回归分析 将2.2结果中验证可能相关的指标作为自变量,建立COX回归分析,结果显示,血清SCC-Ag、CA125、IL-23、VEGF水平与宫颈癌患者临床预后有关,差异有统计学意义(P<0.05)。见表2。

表1 两组基线资料、实验室指标比较

2.4ROC曲线分析 绘制ROC曲线图显示,血清IL-23、VEGF单独及联合预测宫颈癌患者临床预后的AUC均>0.7,均有一定预测价值,但以联合预测的价值最好。见表3、图2。

表2 各指标与宫颈癌患者临床预后相关性的COX回归分析结果

表3 血清IL-23、VEGF预测宫颈癌患者临床预后的价值

图2 血清IL-23、VEGF预测宫颈癌患者临床预后的ROC曲线图

2.5决策曲线分析 决策曲线分析结果显示,在0.10～0.45、0.49～0.59、0.61～0.77的阈值概率区间,血清IL-23、VEGF水平联合预测宫颈癌临床预后的净收益率优于单一血清IL-23、VEGF水平。见图3。

图3 血清IL-23、VEGF水平及二者联合预测宫颈癌患者临床预后不良风险的决策曲线

3 讨 论

作为恶性肿瘤的首选治疗手段,手术在宫颈癌治疗过程中发挥主要作用,可延长患者生存时间,但部分患者经有效、规范性治疗后仍会复发,肿瘤细胞再次生长、扩散和转移,治疗难度提高,生存率低,是影响患者预后的主要原因[7]。据2021年FIGO发表的指南中提出,Ⅰ～Ⅱ期宫颈癌患者复发率为11%～22%。本组宫颈癌患者的术后复发率为15.12%,在上述研究范围内,提示宫颈癌患者术后复发风险较高。因此,积极分析与宫颈癌临床预后相关的指标尤为重要。血清肿瘤标志物是可应用于辅助诊断肿瘤、监测疗效和预后评估的指标,宫颈癌主要包括SCC-Ag、CA125等[8]。但因这些肿瘤标志物在某些良性病变中也会发生异常变化,特异度和敏感度较差,且已被临床公认,故本研究并未对这些肿瘤标志物进行分析。

炎症与恶性肿瘤的发生、发展密切相关[9]。炎症刺激可促进肿瘤细胞的增殖,并使肿瘤细胞逃脱机体免疫系统的监控,肿瘤细胞凋亡作用减弱,且炎症反应中可产生某些促进肿瘤发展的靶向化学因子和细胞因子,并通过旁分泌或自分泌的方式发挥作用,进而确保肿瘤微环境中可有持续不断的炎症细胞被募集,促进肿瘤进展[10]。而IL-23是一种已被研究证实的促炎性细胞因子,在2006年,Langowski等[11]研究认为,IL-23可促使CD4+T细胞分泌IL-17,进而募集大量的炎症细胞,引起和加重炎症反应。并且,在2016年,邢恋等[12]实验证明,血清IL-17、IL-23在骨髓瘤患者中均呈高表达,且与Treg细胞水平呈负相关,可促进患者肿瘤细胞的恶性增殖。血管生成也在肿瘤发生、发展发挥了关键性作用[13]。肿瘤生长和转移过程中普遍存在的病理特征即为新生血管形成,新生血管不仅能够为肿瘤生长提供足够的营养成分和氧气,还可为肿瘤的远处转移提供通道[14]。而VEGF是最强的血管生成刺激因子,具有增加血管通透性、改变细胞外机制及促进血管形成的作用,已有相关研究证实,VEGF是新生血管形成的关键因素,可促进肿瘤生长[15]。基于此,本研究分析了炎症因子IL-23、血管生成因子VEGF与宫颈癌患者临床预后的关系,初步比较了预后不良组和预后良好组的基线资料后,发现复发患者血清IL-23、VEGF水平更高,初步证实血清IL-23、VEGF与宫颈癌患者临床预后存在一定的关系。为了证明这种关系,本研究再次进行了COX回归分析证实,血清IL-23、VEGF水平与宫颈癌临床预后有关。探析其中的原因可能是,VEGF可通过络氨酸激酶受体发挥作用,当其水平升高时,则可诱导新生血管与淋巴管的形成,进而更有利于肿瘤细胞转移、侵袭和浸润,增加复发风险,不利于宫颈癌患者的预后[16-17]。并且,VEGF还可诱导降解过程中的多种酶和蛋白,包括基质降解蛋金属蛋白酶、丝氨酸蛋白酶等,更利于内皮细胞的迁移和增殖,通过多种途径促进肿瘤新生血管形成,增加宫颈癌术后患者的复发率,影响预后[18-19]。这一结果与林元等[20]研究结论基本一致。目前有关IL-23与宫颈癌的相关研究较少,IL-23在肿瘤发生和进展中的具体作用机制并不明确,根据目前研究分析可能与炎症反应、肿瘤免疫逃逸等机制有关。在2016年,高俊等[21]研究显示,宫颈癌上皮内瘤变及宫颈癌患者中的IL-23A水平明显升高,且IL-23A高表达患者的生存时间明显缩短,可作为早期预测子宫颈病变的指标。证实了IL-23与宫颈癌发生、发展确实存在一定的关系,但今后还需开展更多针对IL-23在宫颈癌中具体作用机制的深入研究。此外,为了拓宽IL-23、VEGF的应用范围,本研究还验证了二者预测宫颈癌患者临床预后的价值,获得了较好的结果,说明未来临床可将二者作为宫颈癌患者临床预后的早期辅助预测指标,有利于提高预测准确性,及时调整治疗方案,或提供新的治疗思路,为患者实施VEGF抑制剂等治疗措施。

综上所述,宫颈癌患者临床预后与血清IL-23、VEGF水平存在一定的关系,二者水平越高,患者复发风险越高,预后则越差,且二者可作为宫颈癌临床预后的辅助预测方法,具有一定的临床价值。但对于血清IL-23、VEGF在宫颈癌的发生和发展中的作用机制仍需进一步探析,二者之间是否可能存在相互影响、相互作用的机制尚不明确,未来还需开展更多研究,以为后续诊疗提供指导。