血液CC16、PCT、FKN水平与慢性阻塞性肺疾病患者衰弱的临床研究

张 欣

(重庆市铜梁区人民医院呼吸与危重症医学科,重庆 402560)

据权威资料显示,慢性阻塞性肺疾病(chronic obstructive pulmonary disease,COPD)已成为全世界第3大常见死亡原因[1-2],具有病情迁延、反复急性发作等特点[3]。近年来,人们发现COPD成为老年衰弱的高危因素[4-5],炎性反应、氧化应激反应及肠道微生物是导致老年衰弱的主要诱因[6]。Clara细胞分泌蛋白(Clara cell secretory protein,CC16)具有抗炎、抗纤维化、免疫调节等生物学功能,在肺部疾病发生与进展中起到保护性作用[7];降钙素原(procalcitonin,PCT)是评估感染的敏感指标;不规则趋化因子(fractalkine,FKN)能趋化炎症反应的跨膜糖蛋白,加剧炎症反应。本研究则分析血液CC16、PCT及FKN水平与COPD患者衰弱的相关性。

1 资料与方法

1.1一般资料 选取自2020年3月—2021年3月间收治的老年COPD患者142例,依据患者入院时Frail衰弱筛查量表分为2组,评分3～5分为衰弱组(43例),评分<3分为非衰弱组(99例),在非衰弱组中随机选取43例患者作为对照组,2组基本资料差异无统计学意义(P>0.05),见表1。

表1 COPD患者衰弱组与对照组基本资料对比

1.2纳入标准和排除标准 纳入标准:(1)均满足2017年《慢性阻塞性肺疾病全球倡议(Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease,GOLD)》[8]中COPD诊断标准,①临床表现长期咳嗽、咳痰、呼吸困难等症状且反复发作;②有吸烟史、长期居住烟污染环境、工作职业污染暴露或接触生物燃料;③吸入支气管舒张剂后FEV1/FVC<70%;(2)年龄≥65周岁;(3)对试验知情且签署同意书;(4)经医院伦理委员会批准实施。排除标准:①合并肺炎、尘肺病、肺结核等其他肺部疾病者;②伴肝肾功能损伤、内分泌系统疾病者;③近3周内使用ICS、抗炎药物治疗者;④外伤病史、恶性肿瘤患者等。

1.3检测方法 所有患者均在入院后第1 天采集3 mL静脉血液,室温静置15 min,3 000 r/min转速离心10 min,采集上层清液储存于-80 ℃冰箱中备用。美国BioTek 公司生产的ELx800全自动酶标仪。ELISA法测定血液中CC16、PCT及FKN,CC16-ELISA试剂盒购自艾美捷生物科技公司,PCT-ELISA试剂盒购自上海研生生化试剂有限公司;FNK-ELISA试剂盒购自武汉优尓生物科技有限公司。

1.4观察指标 ①生化标志物:对比两组受检者血清中CC16、PCT及FKN水平差异;②肺功能指标:于入院第1天时测定2组受检者第1秒用力呼气容积(forced expiratory volume in one second,FEV1)、用力肺活量(forced vital capacity,FVC)并计算FEV1/FVC。③Frail衰弱量表评分:0分为强壮;1～3分为衰弱前期;3～5分为衰弱。

1.5统计学方法 应用SPSS25.0统计软件处理数据。计量资料采用独立样本t检验,计数资料采用χ2检验,血清学生化指标与肺功能指标的相关性采用Pearson相关性分析,采用Logistic回归分析COPD患者衰弱的影响因素,受试者工作特征曲线(receiver operating characteristic curve,ROC)评估血清中CC16、PCT及FKN在预测COPD相关衰弱的价值。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.12组受检者血清CC16、PCT及FKN水平对比 衰弱组血清CC16显著低于对照组,而PCT及FKN水平明显高于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表2。

2.22组肺功能指标对比 COPD伴衰弱组FEV1,FVC及FEV1/FVC水平均显著低于对照组,差异有统计学意义(P<0.05),见表3。

2.3血清生化指标与肺功能量表的相关性 Pearson相关性分析显示,血清CC16与肺功能呈正相关(P<0.05);血清PCT,FKN水平与肺功能指标呈负相关(P<0.001),见表4。

2.4Logistic回归分析老年COPD患者衰弱的影响因素 以老年老年COPD患者是否衰弱(否=0;是=1)为因变量,血清学指标CC16(连续变量)、PCT(连续变量)、FKN(连续变量)为自变量进行Logistic回归分析,结果显示血清学指标CC16、PCT、FKN均是影响老年COPD患者衰弱的影响因素,其中CC16为保护性因素(P<0.05),见表5。

表2 2组血清CC16、PCT及FKN水平比较

表3 2组受检者肺功能指标对比

表4 血清CC16、PCT、FKN与肺功能指标的相关性

表5 老年COPD患者衰弱的影响因素Logistic分析

2.5血清CC16、PCT及FKN预测老年COPD患者衰弱的价值 ROC曲线分析显示,PCT曲线下面积最大0.890(0.824～0.956),FKN次之为0.830(0.742～0.914),CC16最小0.771,3项指标均具有预测老年COPD患者衰弱的价值(P<0.05),见表6,图1。

表6 血清CC16、PCT及FKN用于预测老年COPD患者衰弱风险的效能

图1 血清CC16、PCT及FKN用于预测老年COPD患者衰弱风险的ROC曲线

3 讨 论

COPD合并衰弱在临床上较为多见,多由于疾病对机体损伤的应激反应造成的身体稳态异常,表现为失能、残疾、死亡等。临床研究发现衰弱状态是可逆的,其发病机制可能与肠道菌群、炎性反应等有关[9-10],因此可以通过调节肠道菌群、控制炎症反应来达到改善的目的。COPD是具有不完全可逆气流受限为主要特点,以气道、肺实质及血管慢性炎性反应为临床表现的肺部疾病。因此了解血清炎性因子水平与COPD合并衰弱的相关性,不仅能预测衰弱的发生风险,同时为临床防治提供指导。

CC16是人体肺组织分泌的特异性蛋白,已被证实在多种肺疾病的发生进展中起到保护作用,目前作为临床上评估气管上皮细胞通透性、完整性的生物学标志物[11]。CC16参与COPD的发病机制可以从生活习惯和环境等方面进行分析:其一,小气道损伤降低CC16的分泌。COPD患者气流受限多在小气道,而CC16则是小气道上皮细胞分泌,小气道气流受限Clara细胞数量减少CC16分泌量随之降低,这也是目前CC16与COPD相关性的理论基础[12-13];其二,大气污染。Liu等[14]研究发现,COPD患病率和大气中PM2.5直径密切相关,大气中的氯化物、烟雾等有毒颗粒都会损伤气道上皮细胞,继而降低血清CC16水平。PCT是降血钙素的前体,但却不能调节机体钙离子水平。关于PCT的来源尚未完全明确,有学者表示健康人血液中PCT含量较低且主要源于甲状腺C细胞,在机体受到感染后由单核-巨噬细胞大量合成,血液中含量急剧升高[15]。而有研究者则认为PCT来源于肺、胰岛素组织C细胞,有神经内分泌系统表达,再经酶切分解成尚未成熟的降钙素、氨基端肽[16]。陈玉良[17]的一篇报道证实PCT与老年衰弱有明显相关性。FKN是一种具有趋化促进炎症反应作用的趋化因子,可促使T淋巴细胞及单核细胞募集并释放促炎因在多种疾病炎症反应中具有促炎作用[18]。目前,关于FKN与老年衰弱相关的研究不多,但作为炎性趋化因子人们推测其参与了老年衰弱的发生和进展。

本研究结果显示,COPD合并衰弱组血清中CC16水平显著低于对照组,而PCT及FKN水平则明显高于对照组(P<0.05),而COPD合并衰弱组肺功能明显低于对照组。Pearson相关性分析显示,CC16与肺功能呈负相关,PCT、FKN与患者肺功能指标呈正相关。FEV1,FVC及FEV1/FVC水平能够直观的反映COPD患者病情情况和主观感受,3项指标越低则患者呼吸困难加剧,活动能力和生活质量下降。Park等[19]一项多年队列研究表明,COPD患者血液中CC16与肺功能、病情进展相关;赵明瑶等[20]也表示,FKN与COPD患者病情相关,还能为患者预后提供参考,与本研究的结果基本一致。Logistic回归分析显示,CC16、PCT及FKN均是COPD患者衰弱的独立危险因素,从而推测随着COPD病情的进展,炎性反应加剧促使Clara细胞减少CC16水平降低,促炎性趋化因子FKN及炎性因子PCT水平攀升,患者机体受疾病损耗的应激反应加剧随之会出现衰弱症状。ROC曲线分析发现,该3项指标对COPD患者衰弱具有预测价值,但CC16的敏感度、特异度较低。可能是因为CC16是主要反映肺部组织损伤的生物标志物,对全身炎性反应的敏感度略差;也可能因为纳入样本量较少,导致试验结果出现偏倚所致。

综上所述,本研究发现血清CC16、PCT及FKN对老年COPD患者衰弱的均有一定的预测价值,但作为小样本、单中心研究可能存在结果不够准确的情况,希望在之后的研究进行多中心、大样本试验,更好的了解老年COPD合并衰弱的特征及预测指标。