童光东：补肾法调节HBV慢性感染免疫作用应答及机理

本刊记者：张美玲

人物档案

童光东：深圳市中医院肝病科主任，主任医师，二级教授，博导，国家区域（华南）中医肝病诊疗中心主任

国家中医肝病华东南区域联盟理事长

深圳市中医院中医肝病研究所所长

深圳市中医肝病重点实验室（组建）主任

中华中医药肝胆病专业委员会副秘书长

中国民族医药学会肝病分会副会长

广东省与深圳市中医肝病专业委员会主任委员

主持国家十三五重大专项，主持国家自然科学基金4项，广东省自然科学重点基金1项，发表学术论文150余篇，其中SCI30余篇，荣获广东省科技进步二等奖1项，中华中医药科技进步二等奖1项，共9项省市科技奖；

中西医结合杂志常委编委，中医杂志，WJG等多家SCI杂志审稿专家，国家自然科学基金与国家科技进步奖评审专家。

记者：HBV感染对肝脏免疫系统的影响是什么？中医如何解释HBV感染的免疫机制？

童光东教授：HBV感染容易慢性化，这一现象与年龄有关。成人感染HBV后，慢性化的情况相对较少，仅约占5%左右。主要慢性化的HBV感染发生在婴幼儿期和儿童期，其中围产期的慢性化率达到约90%，婴幼儿期的慢性化率约为20%至30%。这与免疫机制密切相关，但目前对于免疫机制如何形成仍不完全清楚。

从HBV的自然史来看，过去将其免疫过程分为免疫耐受和免疫清除阶段。然而，现在也有人提出了非活动状态和免疫控制的概念，以及免疫负荷等过程。因此，HBV感染长期存在于人体中。事实上，在人类历史上，只有HBV这种病毒能够与人类长期共存，并对人体产生终身影响。随着人体年龄的变化，HBV的长期慢性感染必然会发挥作用。它会导致肝脏损伤和炎症纤维化，最终发展为肝癌，这是一个完整的自然史过程。

在HBV早期感染中，其免疫靶点是表面抗原。一旦表面抗原形成耐受状态，HBV的核心蛋白就成为重要免疫靶点。然而，核心蛋白通常位于人体细胞核膜中，不表达在细胞膜上，这导致特异性T淋巴细胞无法识别它。这样就形成了慢性化的状态。这实际上是病毒在长期演变过程中，与人体相互共存的重要机制之一。此外，HBV与其他病毒最大的不同之一是，它可以整合到人体的肝细胞核中，而不仅仅是片段整合，甚至全基因整合，这增加了其复杂性。

对于早期免疫阶段，学术界对其有了新的认识。例如，过去认为耐受期特异性T淋巴细胞数量不足，但新的研究发现在这一阶段，特异性的T淋巴细胞的数量实际上比清除期更多。为什么在这一阶段有更多的特异性的T淋巴细胞却没有出现肝脏损伤呢？事实上，这些特异性T淋巴细胞也参与了对感染的肝细胞的杀伤作用，这可以在观察中得到证实。然而，在儿童期，它们并不招募炎症细胞，因此肝脏炎症反应较轻。这是一个新的理念，因此现在包括最新的指南和国际上的指南将HBV感染分为阳性和阴性的慢性感染，这种分类更加准确。

记者：从中医的角度怎么形容或者理解就是HBV引起的炎症的反应？

童光东教授：病毒与人体相互作用后发生免疫清除，并不仅仅取决于病毒的数量，而是否引发炎症，往往与致病株相关。优势株并不一定是致病株，只有当优势株演变成为致病株，即指病毒株才具有致病性。即当病毒株的核心抗原发生变异或漂移至细胞膜上表达时，特异性T淋巴细胞会识别并可能杀灭在细胞膜上表达的核心抗原的肝细胞，导致肝细胞的溶解，并招募炎症细胞与细胞因子而发生炎症反应。因此，一般来说，转氨酶升高可能与炎症有关。炎症修复过程，形成肝纤维化和肝硬化。一般认为，肝炎是整个肝脏疾病的核心，是肝损伤与纤维化启动因素。中医对HBV感染与炎症过程有一定的理解，早期HBV感染，属疫毒多为湿热之邪，而湿热邪素长期存在于肝血中是由于肾虚导致，当机体发生变化时，邪毒与外邪相互作用，导致发病。若此时脾胃之气旺，可以逐邪外出，HBV可被清除，但大部分患者此时脾气虽强，但不足可逐邪，正邪交争反复发作，慢性炎症始终伴随疾病的发展。因而早期以补肾透邪为主，至慢性炎症期需更要补肾健脾。然而，病程日久，中医认为“久病必瘀”，会导致血瘀，因此肾虚、邪毒和血瘀相互作用，这是疾病演变的自然过程。

记者：补肾法在中医治疗HBV感染中有何重要作用？

童光东教授：我们的主要治法是通过补肾透邪与补肾健脾来干预。由于该疾病的本质是肾虚，因此我们需要同时补益肾阴和肾阳。此外，疾病的发生与血瘀有关，所以在中医中使用清除毒邪之时往往佐以化瘀。在炎症期和清除期时，无法完全清除病毒说明后天之本也不足，因此我们常常需要强调健脾功能。在早期阶段，我们会采用补肾法，同时也会加入一些透、清、活的药物。当清除期时，脾气不足逐邪之时，我们还会强调补气健脾。在治疗方法中，我们要注意免疫损伤的情况，因为致病株的增加在清除病毒时会导致肝脏损伤。我们希望在清除病毒的同时减少炎症反应，以减少对肝脏的损伤。在“十一五”和“十二五”至“十三五”重大专项中，我们发现在治疗过程中出现有限的ALT轻度升高有利HBV的清除与免疫控制。我们对补肾法机理研究中发现，中药可能抑制了IDO-1基因的表达，进而抑制了CD4+CD25+Treg细胞活化，减轻了免疫抑制，有利于HBV的清除。同时增强包括CD86和CD80细胞的表达能力，修复了受损伤树突状DC细胞的功能，从而增强杀伤力。在提高机体抗HBV免疫能力的同时，中药还可降低炎症因子，如IL4、IL10、TGF-β水 平 明显下降，因此，中药在治疗中具有更多的优势，具有双向调节作用，既恢复机体的免疫杀伤功能，又能抑制炎症过度反应，减少肝脏的损伤。

记者：中医在预防HBV感染复发和提高患者免疫功能方面有何建议和指导？

童光东教授：现在的国家新版指南旨在全球消除病毒性肝炎，因此扩大了抗病毒治疗的范围。根据专家的共识，年龄在30岁以上的患者可以接受抗病毒治疗。然而，长期使用核苷类药物可能会带来一些风险和副作用。因此，接受核苷类抗病毒治疗的患者需要注意不要随意停药。

如果选择使用干扰素治疗，不需要终身治疗，而是可以使患者转变为小三阳或非活动状态，但仍需要定期检查。定期检查对于我们处理病毒性肝炎的患者非常重要，不仅包括肝功能和病毒标志物的检查，还包括B超和甲胎蛋白等其他检查。这些检查应该每3到6个月进行一次，如果患者病情非常稳定，可以间隔不超过一年进行一次。

此外，肝脏是人体最大的代谢器官和免疫器官，因此在日常工作中要注意劳逸结合，避免过度劳累、熬夜和大量饮酒，因为这些行为可能对肝脏造成损伤。对于乙肝患者来说，最重要的是预防传染。最好的情况是患者具有抗体，大部分患者一旦产生抗体就会拥有终身免疫力。定期进行检查以确认是否具有免疫力也非常重要。

对于一些不愿意接受抗病毒治疗或不适合长期治疗的患者，中药可以作为辅助治疗的选择。中医在这方面具有优势，主要通过补肾、健脾、清毒或化瘀等方法来治疗。一些患者通过上述治疗也可以转变为非活动携带状态，体现中医在缓解炎症症状和提高生活质量方面有很好的优势。因而在病毒性肝炎的治疗中，即使核苷类抗病毒广泛运用的时代，中药仍然扮演着重要的角色。