陈恩强：需要重视乙肝患者抗病毒治疗的依从性问题

本刊记者：陈词

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陈恩强：医学博士，副研究员，硕士生导师，四川大学华西医院感染性疾病中心感染病区医疗组长。作为负责人先后承担国家自然科学基金2项和四川省科技厅科技项目3项，作为主要完成人之一获得四川省科技进步奖二等奖和中华医学科技奖三等奖各1项，作为主要完成人参与授权发明专利3项，在国际肝病领域著名英文期刊发表论文50余篇[IF>5.0论文15篇]，目前受邀担任《BMC Infectious Diseases》《J Clin Transl Hepatol》和《Current Stem Cell Research &Therapy》等SCI期刊编委以及《World Journal of Virology》共同主编，并担任中华医学会感染病学分会青年学组副组长、四川省医学会罕见病学分会常委委员、四川省国际医学交流促进会肝胆外科分会常务委员，以及四川省肿瘤学会肝癌专委会委员。

记者：目前我国乙肝患者治疗依从性现状是否令人满意？

陈恩强教授：我国慢性乙肝的诊疗现状较为严峻。据统计，在8600万慢性乙肝患者中，约7000万慢性乙肝患者仍未被诊断，7600万慢性乙肝患者未接受抗病毒治疗，诊断率和治疗率分别仅为19%和11%。此外，在那些已经接受抗病毒治疗的乙肝患者中，能够做到长期规范服药和定期全面复查的患者比例是非常低的。因抗病毒治疗依从性差导致疾病控制不佳如病毒学突破和耐药的乙肝患者，尽管后续通过改善依从性重新获得疾病控制，但长期来看，与初期治疗依从性较高而获得疾病控制的患者相比，远期结局还是会存在差异。事实上，随着依从性的下降，肝硬化、肝细胞癌以及肝脏相关或全因死亡的风险逐渐增加，且这种依从性差的不利影响在肝硬化患者中表现更为明显。有预测模型研究表明，与最佳治疗依从性相比，较低依从性将导致15年内慢性乙型肝炎患者死亡人数明显增多。一项系统评价纳入30项采用不同依从性评价指标的研究显示，口服抗HBV药物治疗的总体依从性约为75%。由于至少达到90%的抗病毒治疗依从性才能降低乙肝患者的死亡率，因此实现高水平的依从性是我国慢性乙型肝炎患者管理现阶段亟待解决的重要问题。

记者：我们如何去界定所谓的治疗不依从和评价患者依从性的好差呢？

陈恩强教授：一般来说，药物治疗不依从包括以下三种情况：①医生处方药物后患者不服用，②患者未经医生同意自行停药，③未按要求使用药物（比如服用剂量不对，服用时间不对和漏服）。间断服药是治疗不依从的最常见形式，有研究显示30天内慢性乙肝患者错过用药的平均时间为1.7天，且单次或连续错过用药天数与病毒突破呈正相关。

如何定义和衡量依从性的好差目前尚无统一标准。目前通常采用主观评估（自我报告）和客观测量（药片计数、血浆药物水平、药房索赔和电子病历）来衡量治疗依从性，但这种自我报告极可能会高估治疗依从性。Morisky药物依从性量表（MMAS-8）常被用来评估口服抗病毒药物治疗慢性乙肝的依从性。该量表共包括八个问题（分数范围：0–8），每个项目用于衡量特定的药物依从行为，依从性高、中和低分别由MMAS-8分数（8分、6-<8分和<6分）进行定义。除此之外，有学者报告采用服用的核苷（酸）类药物（NUC）片数除以处方的NUC片数计算依从性（每12周计算1次NUC依从性，依从性≤90%被定义为依从性差），利用患者使用药物持有率（低于0.9被定义为依从性差）和配药率（80%或以上的患者被定义为高依从性，而小于80%的患者被归类为低依从性）来衡量治疗依从性。

记者：依从性一般受到哪些因素影响呢？

陈恩强教授：依从性通常会受到包括个体因素、疾病相关因素、治疗相关因素、经济社会因素和医疗保健系统因素等多重复杂因素共同影响。在这些因素中，有些是因不可避免的客观原因造成的，如患者因挂号问题而未就诊成功，或者就诊后虽得到医生的处方，但因某种原因未能取药等。同样抗HBV治疗的依从性也会受到很多独立因素的影响。

年龄<45岁和初治患者是NUC治疗慢性乙肝依从性差的独立相关因素。需要注意的是，使用其他药物依从性差的患者服用NUC治疗慢性乙肝时更容易出现较差的依从性。此外，医患沟通语言障碍与乙肝患者服药依从性差显著相关，男性患者接受NUC治疗依从性明显低于女性患者，年轻和对治疗态度漠视的患者依从性差。因此，对于年轻、男性、初治、有医患沟通障碍及治疗意愿较差的乙肝患者，在临床实践过程中要高度重视治疗依从性教育工作。

治疗依从性与患者疾病的严重程度有关，即疾病越严重，治疗依从性越高。严重程度较高的慢性乙肝患者，往往伴有肝硬化，全身乏力、食欲不振、恶心和呕吐等临床症状明显，会影响日常生活，迫切需要诊治，治疗依从性往往更高。慢性乙肝需反复就诊、复查，在控制不佳的情况下具有传染性，有疾病进展的风险，目前缺乏治愈的有效治疗手段，通常会给社交生活带来很多限制和压力，容易导致患者在治疗过程中自暴自弃，并发心理疾病，严重影响患者治疗的依从性。此外，年龄较大的乙肝患者往往合并很多其他疾病，对乙肝的治疗意愿相对偏低，依从性较差。

此外，我们发现那些在较短时间内向多名医生进行就诊的乙肝患者依从性往往更差。当然，抗病毒药物本身也对乙肝治疗依从性产生影响，药价偏高难以负担已经成为NUC治疗依从性差的常见原因。由于不同抗病毒药物在药品价格和服药方式方面存在较大差异，乙肝患者应根据自己经济承受能力、生活方式和个人喜好选择适合自己的抗病毒药物，这有助于增加治疗依从性。

记者：您对提高核苷（酸）类药物治疗依从性方面有什么建议？

陈恩强教授：我们应加强患者教育，使患者意识到抗病毒治疗对降低威胁生命的远期临床结局肝细胞癌的获益。同时让患者意识到乙肝的治疗随访的重要性，不只是检测病毒DNA水平，还需全面评估疗效，肝脏组织学进展，监测肝细胞癌等，减少患者脱落。需要让患者了解HBV DNA快速持久应答的重要性及HBV DNA波动的危害，如出现耐药、病毒学反弹，并且出现波动后即使经过调整治疗方案获得病毒学抑制，远期临床结局仍然与病毒学早期且持续控制良好有差异。此外，慢性乙肝患者对NUC的认知程度越高，依从性也会相应增加。服用NUC的患者应定期监测相应的不良反应，通过开展患者教育，让患者对药物的副作用有正确的认识，减少因对副作用的担心而自行停药。

不同的NUC服药方式存在差异，如恩替卡韦要空腹服用，一般要求服药前和服药后均要求空腹至少两小时。患者可根据与自身生活习惯更为贴合的服药方式与医生讨论用药选择，从而提高治疗依从性。有国外研究显示恩替卡韦组患者转换至丙酚替诺福韦治疗后依从性和满意度均获得提高，分析后发现恩替卡韦组患者出现满意度降低的主要原因是该药影响进食。

记者：ALT正常乙肝人群长期抗病毒治疗的依从性，对此有什么好的建议？

陈恩强教授：目前扩大慢性乙肝抗病毒治疗适应症非常必要。但倘若只把关注点放在说服乙肝患者早期启动抗病毒治疗上，而缺少全局观念，忽视患者的依从性管理，将违背扩大治疗适应证的本意。对于提高ALT正常的HBeAg阴性乙肝患者抗病毒治疗的依从性，下面几点个人体会。

（1）加强患者的疾病危害意识，树立健康信念，设定合理的治疗期望值。由于这部分慢性乙肝患者为所谓的“小三阳”且ALT水平正常，故难以引起患者重视。此外，不少患者因慢性乙肝尚不能根治或长期服药面临的药物潜在副作用等对长期服药存在抗拒等消极情绪。因此与这部分特殊乙肝人群进行沟通时要有耐心，不仅要使他们意识到疾病危害，树立积极的健康信念，明确治疗的必要性和难度所在，而且要对药物疗效有正确的认知与合理的预期，不悲观于疾病难治愈，不气馁于长疗程，对战胜疾病心怀希望。

（2）建立便捷问诊和药物获取途径，与口头教育提高依从性同等重要。长疗程使得部分患者难以坚持，但只是停药的原因之一，缺少专业指导、挂号困难、购药耗时长、交通不便等同样是患者不能坚持治疗的重要原因。我们应努力简化慢性乙肝患者病情咨询、常规复查和购药途径，比如可充分利用目前互联网+优势，通过线上问诊为乙肝患者提供开检查单和药物，并由药房将药品快递到家。

（3）调动社会支持因素，以患者为中心，营造病有所医、治有所管的社会医疗环境。患者教育从不是一锤子买卖。多数患者难以通过短暂地门诊沟通就全面掌握宣教内容，尚存在理解误区或知识盲区，医疗机构需要建立健全慢性乙肝患者的全程管理体系，及时跟踪、反馈患者的治疗和复诊情况，及时发现并纠正影响治疗依从性的不良因素。家庭成员可给予患者不可替代的心灵关爱和行为帮助，这些关注与支持有助于患者治疗依从性的保证和进一步提高。