犀角地黄汤联合司库奇尤单抗治疗血热型寻常型银屑病临床观察*

巫星玥 石 全 贺 琪△

银屑病是免疫介导的慢性炎症性皮肤病,可分为寻常型、脓疱型、关节病型及红皮病型,其中以寻常型银屑病最为常见,典型皮损为鳞屑性红斑、丘疹或斑块,伴不同程度的瘙痒[1]。西医治疗寻常型银屑病依据病情可采用外用药涂抹封包、光疗、系统治疗及生物制剂等手段控制临床症状[2],但长期疗效尚不确定。银屑病属于中医“白疕”范畴,血热证为其最常见的证型[3]。既往研究证实,中药辨证论治银屑病取得了不同程度的进展[4]。故此,本研究采用加味犀角地黄汤联合司库奇尤单抗治疗中重度寻常型银屑病血热证,观察其疗效及安全性,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料选取2021年1月—2022年6月于湖北省中医院皮肤科就诊的被确诊为中、重度寻常型银屑病,中医证型为血热证的患者90例,平均分为3组,每组30例。中药组中男12例,女18例;平均年龄(40.83±13.52)岁;平均病程(12.66±8.13)年。西药组中男9例,女21例;平均年龄(40.97±12.20)岁;平均病程(15.18±10.02)年。联合组中男13例,女17例;平均年龄(41.40±13.61)岁;平均病程(14.96±8.60)年。3组患者性别、年龄和病程经比较,差异无统计学意义(P>0.05)。该项目已通过伦理委员会审批。

1.2 诊断标准西医诊断标准符合《中国临床皮肤病学》[1]寻常型银屑病相关诊断标准:皮损损害为炎性红色丘疹、斑丘疹或边界清楚的棕红色斑块,基底浸润明显,上覆多层银白色鳞屑,可见薄膜现象及点状出血现象。符合《中国银屑病诊疗指南(2018完整版)》[2]中、重度银屑病诊断标准,即银屑病严重程度指数评分≥7分。中医诊断标准符合《寻常型银屑病(白疕)中医药循证临床实践指南(2013版)》[5]血热证诊断标准:主症:①皮损鲜红;②新出皮疹不断增多或迅速扩大。次症:①心烦易怒;②小便黄;③舌质红或绛;④脉弦、滑或数。具备全部主症和1项以上次症即可确诊。

1.3 纳入与排除标准纳入标准:符合上述中、西医诊断标准;自愿受试,签署知情同意书;年龄18～65岁。排除标准:入选前3个月内曾接受免疫抑制剂、糖皮质激素、维A酸类药物等系统治疗;肝肾功能异常;HBV、HCV、HIV、梅毒、结核相关检查异常;合并炎症性肠炎、恶性肿瘤、严重感染等其他严重系统性疾病;哺乳期及妊娠期女性。

1.4 方法

1.4.1 治疗方法3组均予卡泊三醇软膏(爱尔兰利奥制药有限公司,规格:15 g∶0.75 mg,批准文号:HJ20160070)每日2次外涂皮损处。中药组予加味犀角地黄汤口服,药物组成:水牛角(浓缩粉)25 g,生地黄25 g,赤芍10 g,牡丹皮10 g,玄参10 g,紫草15 g,蒲公英30 g,白鲜皮15 g,石上柏15 g,白花蛇舌草20 g,虎杖15 g。皮疹色焮红,甚或红斑融合成片,或咽痛者加山豆根10 g,板蓝根15 g;大便秘结者加大黄10 g,厚朴10 g,枳实10 g;病久者加丹参15 g,三棱10 g。采用中药配方颗粒(华润三九医药有限公司),每日1剂,分2次开水冲服。西药组予司库奇尤单抗注射液(Novartis Pharma Stein AG,商品名称:可善挺,规格:1 ml∶150 mg/支,批准文号:S20190023)皮下注射,于第0、1、2、3、4、8周给药,每次300 mg。联合组予加味犀角地黄汤口服,并予司库奇尤单抗注射液皮下注射。3组均治疗12周。

1.4.2 观察指标观察患者治疗前后银屑病面积和严重程度指数(Psoriasis Area and Severity Index, PASI)、涉及体表受累面积(Body Surface Area, BSA)、皮肤病生活质量指数(Dermatology Life Quality Index, DLQI)及总有效率并记录,观察3组治疗期间不良反应发生情况。

1.4.3 疗效判定标准PASI评分:将皮损严重程度按照红斑、鳞屑和浸润程度分为无:0分,轻度:1分,中度:2分,重度:3分,极重:4分;皮损面积0%～10%:1分,10%～20%:2分,20%～50%:3分,50%～70%:4分,70%～90%:5分,90%～100%:6分;PASI总分=(0.1×头部皮损严重程度×头部皮损面积)+(0.2×上肢皮损严重程度×上肢皮损面积)+(0.3×躯干皮损严重程度×躯干皮损面积)+(0.4×下肢皮损严重程度×下肢皮损面积)[6]。BSA评分:患者1个完整手掌和五指:1%,头部和脖子:10%,上肢:20%,躯干、腋下和腹股沟:30%,下肢和臀部:40%[7]。DLQI评分:可评估皮肤病在过去7 d带给患者的影响,共设10个问题,均采用4级计分法:无:0分,轻微:1分,中度:2分,严重:3分;满分30分,得分与影响程度呈正比[8]。总有效率:根据PASI评分计算疗效指数,疗效指数=(治疗前PASI评分-治疗后PASI评分)/治疗前PASI评分×100%。痊愈:疗效指数≥90%;显效:60%≤疗效指数<90%;有效:30%≤疗效指数<60%;无效:疗效指数<30%。总有效率=(痊愈+显效+有效)例数/总例数×100%[9]。

2 结果

2.1 临床疗效西药组和联合组总有效率显著高于中药组(P<0.01)。联合组总有效率高于西药组,但差异无统计学意义(P>0.05)。见表1。

表1 3组患者临床疗效比较 (例,%)

2.2 PASI评分 BSA评分 DLQI评分治疗前各组间评分比较,P>0.05;各组内治疗后与治疗前评分比较,P<0.01;治疗后各组与中药组比较,P<0.01;治疗后联合组与西药组PASI评分及PLQI评分比较,P<0.05。见表2。

表2 3组患者PASI评分 BSA评分DLQI评分比较 (分,

2.3 安全性治疗期间所有患者均未出现严重感染。西药组2例患者、联合组3例患者注射部位局部出现红斑、结节;中药组1例患者出现反酸、腹胀、腹泻的表现。

3 讨论

寻常型银屑病具有慢性、复发性的特点,迄今为止难以根治,治疗以控制临床症状、改善患者生活质量为主。卡泊三醇为维生素D衍生物,可通过维生素D受体作用于角质形成细胞,调节其增殖和分化,同时抑制中性粒细胞浸润[10]。卡泊三醇软膏是最早开发的银屑病外用药物之一,用于银屑病常规治疗,常与其他药物联合使用。

中医学认为此病总由营血亏虚、血热内蕴、化燥生风、肌肤失养而成。《医学入门》云:“疥癣皆血分热燥”。赵炳南提出银屑病“从血论治”的观点,依据皮损特点将银屑病分为血热证、血瘀证、血燥证,开创银屑病血分辨证论治体系[11]。银屑病初起常表现为血热证,血分蕴热,燔灼肌肤,则皮疹鲜红;热盛生风,则生白屑、瘙痒。久病经脉阻滞,气血凝结,转变为血瘀证,则皮疹暗红、肥厚,或热邪已衰,阴血耗伤,肌肤失养,转变为血燥证,则皮疹淡红、干燥。研究发现血热证在银屑病所有中医证型中占比最高,为最常见的证型[3]。因此,对于血热证治疗的研究是攻克银屑病的关键。文献证实,中医药可通过干预银屑病发病的多个关键环节发挥治疗银屑病的作用且具有不同程度的疗效[12]。本研究中的中药方是以犀角地黄汤为基础,参考范瑞强教授治疗银屑病血热证经验方加减化裁而成[13]。犀角地黄汤是治疗热入血分的代表方,具有清热解毒、凉血的功效,研究发现该方治疗银屑病血热证有较好疗效,安全性高,具有调节免疫、抗炎、改善循环等作用[14]。加味犀角地黄汤以水牛角代替犀牛角为君药,具有清热、解毒、凉血的作用;生地黄、赤芍、牡丹皮均可清热凉血;生地黄养阴生津,可复已失之阴血;赤芍、牡丹皮活血化瘀,可散已成之瘀血;加玄参、紫草以增凉血之力;蒲公英、石上柏、白花蛇舌草、虎杖清热解毒;白鲜皮祛风止痒。全方共奏清热解毒、凉血消疹之功。该方剂擅清血分热邪,阻止热邪入血燔灼皮肤,进一步化瘀、化燥,控制银屑病血热证病情的进展,继而缓解皮损,是治疗该证的良方。本研究显示,加味犀角地黄汤配合卡泊三醇软膏可以明显减轻患者皮损及症状,但根据总有效率来看疗效并不突出。

近几年,规范化、安全化的靶向生物治疗在银屑病患者中得到广泛应用,较传统治疗方法针对性更强,临床疗效更有优势。以往研究发现,银屑病的发病与Th17细胞及其相关细胞因子密切相关,IL-23/IL-17轴在其发病中起到重要作用[15]。IL-23促使初始T细胞向Th17细胞分化,Th17细胞分泌IL-17等细胞因子,与角质形成细胞上的受体结合,诱导其过度增殖及炎症反应,从而导致银屑病患者斑块不断增厚,皮损反复发作。司库奇尤单抗是一种全人源化单克隆抗IL-17A细胞因子IgG1抗体[2],可选择性结合银屑病患者体内过度表达的IL-17A并抑制其与IL-17受体的相互作用,精准靶向银屑病的关键致病因子,有效改善皮损及瘙痒症状[16]。另有研究发现,IL-17在不同中医证型银屑病患者体内的表达水平有差异,在血热证患者中的表达明显高于其他证型患者[17],提示司库奇尤单抗对治疗银屑病血热证具有更佳优势。本研究证实了司库奇尤单抗应用于该证型的疗效及潜力。

本研究联合组采用加味犀角地黄汤联合司库奇尤单抗治疗中重度寻常型银屑病血热证,结果显示,联合组总有效率达93.33%,疗效较中药组和西药组更加显著,对生活质量的改善更加突出,提示联合疗法具有更优越的临床治疗前景,且无严重不良反应,值得推广运用。

综上,对于寻常型银屑病血热证患者采用加味犀角地黄汤口服联合司库奇尤单抗注射疗法效果明显,安全性高,为中西医结合治疗银屑病提供了更多理论依据。