肺泡一氧化氮与儿童哮喘控制水平的相关性研究

刘金辉，郑丹妮，殷汇溪，谢健生

（南方医科大学第五附属医院儿科，广东 广州 510900）

支气管哮喘是儿童最常见的慢性呼吸道疾病之一，常伴有整个气道的阻塞和慢性炎症。尽管在过去的数十年里，我们在哮喘的规范化管理方面取得了巨大的进步，但对于如何提高哮喘控制程度及指导药物治疗方面仍面临巨大挑战。呼出气一氧化氮（Fractional exhaled nitric oxide， FeNO）是一种反映嗜酸性粒细胞炎症的标志物，因其无创、便携、简单等优势，被广泛应用于支气管哮喘的诊疗过程中。但临床发现，FeNO 的水平变化并不总是与哮喘控制改善相关，故尚需进一步探测其他指标以用于预测哮喘控制［1-2］。肺泡一氧化氮（Concentration of alveolar nitric oxide， CaNO）是反应小气道炎症的指标，其水平的升高与慢性阻塞性肺疾病、特发性肺纤维化等疾病的小气道功能障碍密切相关［3-4］，但其在儿童支气管哮喘方面的研究相对较少。本研究旨在通过哮喘患儿短期随访测定FeNO 及CaNO来探讨其在诊治及预测哮喘控制方面的应用价值。

1 对象与方法

1.1 研究对象选取2019 年9 月至2021 年9 月在南方医科大学第五附属医院儿科门诊就诊的哮喘患儿为研究对象。纳入标准：①患儿病例入选均符合GINA 推荐的哮喘诊断标准［5］；②患儿年龄段为6～14 岁；③患儿为新诊断哮喘或既往确诊但未规范化治疗且近1 周未使用激素类药物者；④所有患儿均完成3 个月随访，均能配合完成FeNO、CaNO 检查及哮喘控制测试（Asthma control test，ACT）调查问卷；⑤排除有其他活动性肺疾病或合并其他严重的系统疾病、结缔组织病；根据纳入标准纳入患儿为实验组，选取同期健康体检儿童为对照组，进行一般资料登记及FeNO、CaNO 检查。实验组患儿根据《儿童支气管哮喘规范化诊治建议2020 年版》［6］规定进行规范化治疗3个月后对患儿及患儿家属进行ACT 问卷，根据ACT 评分，将患儿分为控制组及未控制组，并再次进行FeNO、CaNO 检查。

1.2 方法

1.2.1 FeNO 和CaNO 检测检测前2 h 禁食富含亚硝酸盐的食物，前1 h 禁食、禁水并避免剧烈运动、被动吸烟。FeNO 和CaNO 检测采用无锡尚沃生产的一氧化氮分析仪，参照美国胸科学会/欧洲呼吸学会2005 年在线测定FeNO 和CaNO 的推荐标准［7］。检测由固定的专业人员完成。设置FeNO 的流速为50 mL·s-1，CaNO 的流速为200 mL·s-1，重复进行3 次测定，得到有效FeNO 及CaNO 值（算出平均值，得到最后的有效测定值）。参照指南FeNO 将水平区分为低水平［＜25 ppb（1 ppb=1 mm3·m-3）］、中水平（25～50 ppb）、高水平（＞50 ppb）。

1.2.2 哮喘控制测试评分对哮喘儿童应用ACT，在哮喘专科医师的指导下，进行问卷调查评分，≥20为控制，＜20分则为未控制［6］。

1.3 统计学方法采用SPSS 26.0 软件进行数据处理。计量资料采用均数±标准差表示，组间两两比较采用独立样本t检验，组内比较采用配对样本t检验；计数资料以n（%）表示，两组比较采用χ2检验；并绘制CaNO 相关受试者工作特征（ROC）曲线；P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 实验组及对照组一般资料、FeNO 和CaNO 水平分析实验组及对照组儿童性别、年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。实验组儿童FeNO 和CaNO 水平较对照组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表1。

表1 实验组及对照组一般资料、FeNO和CaNO水平分析

2.2 控制组及未控制组一般资料、FeNO 和CaNO水平分析控制组与未控制组患儿性别、年龄比较，差异无统计学意义（P＞0.05）。未控制组患儿在治疗开始前FeNO 水平较控制组高，但差异无统计学意义（P＞0.05）；未控制组患儿在治疗开始前CaNO 水平较控制组高，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表2。

表2 未控制组及控制组患儿一般资料、FeNO和CaNO水平分析

2.3 哮喘患儿（控制组和未控制组）治疗前后FeNO 和CaNO 水平分析经过规范化治疗3 个月后控制组和未控制组哮喘患儿FeNO、CaNO 水平均较治疗前降低，差异有统计学意义（P＜0.05）。见表3。

表3 哮喘患儿治疗前后FeNO和CaNO水平分析/ppb，

表3 哮喘患儿治疗前后FeNO和CaNO水平分析/ppb，

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2.4 哮喘患儿（控制组和未控制组）治疗后与健康对照组患儿FeNO 和CaNO 水平分析哮喘患儿经规范化治疗3个月后，控制组FeNO 水平与对照组差异无统计学意义（P＞0.05），控制组CaNO 水平高于对照组（P＜0.05）；未控制组FeNO 和CaNO 水平均高于对照组（P＜0.05）。见表4。

表4 治疗后控制组、非控制组与健康对照组患儿FeNO和CaNO水平分析/ppb，

表4 治疗后控制组、非控制组与健康对照组患儿FeNO和CaNO水平分析/ppb，

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2.5 CaNO 预测哮喘患儿控制程度的ROC 曲线未控制组患儿入组时CaNO 水平较控制组高，差异有统计学意义（P＜0.05）；绘制CaNO 预测哮喘患儿控制程度的ROC 曲线，结果显示，曲线下面积（AUC）为0.779，P=0.001（见图1）。

图1 CaNO预测哮喘患儿控制程度的ROC曲线

3 讨论

支气管哮喘不仅加重家庭及社会的负担，还严重危害儿童健康，已引起社会各界对哮喘的关注和研究。随着哮喘管理的规范化计划推进，哮喘控制水平较前明显提高，我国一项研究［8］显示：全国30个省份的总体哮喘控制率从2008 年的28.7%已升高至39.2%。但控制水平仍低于发达国家水平。因此，提高患儿哮喘控制水平及降低未来哮喘急性发作的风险成为目前哮喘管理的主要目标。

一氧化氮是一种生物调节因子，可用于反映哮喘患者嗜酸性粒细胞气道炎症、指导吸入性糖皮质激素（Inhaled corticosteroids， ICS）的应用和预判吸入ICS的疗效［9］。FeNO水平与哮喘病情的严重程度及目前控制水平密切相关［10］，但在预测未来哮喘发病风险及控制水平等方面的作用尚有争议［11-13］。本研究显示，患儿规范化治疗3个月后FeNO 水平较前降低，而控制组与未控制组入组前FeNO 水平未见明显差异，提示FeNO 水平可能不能用于预测哮喘控制水平。目前被接受的以50 mL·s-1流速测量FeNO（FeNO50）的方法主要反映近段气道或支气管的炎症，随着呼出流速的增加，大气道贡献的一氧化氮的比重降低，故高流量下的CaNO 更能反映远端区域（肺泡毛细血管界面）的炎性活动。支气管哮喘作为常见的慢性呼吸道疾病，除大气道的损伤外，同样也存在小气道的功能障碍。既往研究［14-15］也证实，支气管哮喘患儿的FEF25%、FEF50%、FEF75%、MMEF 等小气道指标降低，且经治疗后的FEV1%等大气道指标下降较MMEF 等小气道指标快，提示支气管哮喘治疗过程中大气道的功能恢复要早于小气道功能恢复［16］。本研究显示，实验组CaNO 水平较对照组高，与SARDÓN O 等研究［17］结果相符。且本研究发现，经治疗后实验组FeNO 及CaNO 水平较对照组高，但仅CaNO 水平差异有统计学意义，表明患儿小气道炎症恢复要晚于大气道。此外，本研究还发现，未控制组患儿入组时FeNO、CaNO 水平较控制组高，但仅CaNO 水平差异有统计学意义，提示早期哮喘治疗后控制不佳患儿可能与小气道及肺泡的炎症有关。CaNO 预测哮喘患儿控制程度的ROC 曲线显示，曲线下面积（AUC）为0.779，提示CaNO可用于预测哮喘患儿控制情况。

综上所述，哮喘患儿治疗前后的FeNO、CaNO水平可用于评估患儿的治疗效果，在哮喘规范化治疗过程中，CaNO 水平恢复较FeNO 水平慢，提示小气道炎症恢复晚于大气道，且CaNO 可能在预测患儿哮喘控制方面具有重要临床价值。