小柴胡汤治疗功能性消化不良肝郁脾虚证临床疗效及安全性的Meta分析

张智凯，张威威，莫德美

（广西中医药大学研究生院，广西 南宁 530001）

功 能 性 消 化 不 良（Functional Dyspepsia，FD）是一种常见的胃肠道疾病，此病患者的临床表现为上腹部不适（上腹部疼痛、烧灼感等）反复或持续性发作。目前FD 的诊断未有明确标准，主要通过症状进行诊断，同时需要排除其他可能的胃肠道疾病，如胃溃疡、胃食管反流病等[1]。FD 的症状具有反复性和持续性，会使患者出现严重的不适感。为了缓解FD 患者的症状，降低病情的复发率，临床上一直在寻找较为有效的治疗方法。目前，西医主要以抑酸、改善胃动力等方法治疗FD，虽然近期疗效可观，但对于FD 的反复性及药物不良反应等未能很好地控制。近年来许多研究均显示FD 患者常伴有焦虑、抑郁症状，且焦虑、抑郁状态也是引起FD 的危险因素之一，西医对此常使用抗焦虑、抗抑郁药物治疗，长期用药、停药或可致严重副反应[2]。与西医相比，中医治疗FD 的症状改善效果较佳、不良反应较少。小柴胡汤作为《伤寒论》中的经典方剂，具有和解少阳之功效，可解肝脾之郁（FD 常兼肝郁脾虚之证）。现代药理学研究显示，小柴胡汤可通过调节JAK2/STAT3 通路减轻中枢炎症反应，进而发挥抗抑郁作用[3]。本研究基于Meta 分析方法，探讨小柴胡汤治疗FD 肝郁脾虚证的临床疗效及安全性，以期为今后FD 的治疗及相关研究提供科学的依据。

1 资料与方法

1.1 研究纳入标准

1.1.1 文献类型 所有符合小柴胡汤治疗FD 肝郁脾虚证的临床随机对照试验（RCT）。

1.1.2 研究对象 通过相关检查及症状确诊为FD 的患者（诊断标准[4-6]符合：《功能性胃肠病罗马Ⅲ》《功能性消化不良中医诊疗专家共识意见2017》《中医病证诊断疗效标准》等标准；疗效评价标准[7-8]符合：《中药新药临床研究指导原则》《消化不良中医诊疗共识意见》等标准）；治疗组和对照组有基线情况描述且基本一致，具有可比性；纳入患者的性别及年龄不作限定。

1.1.3 干预措施 治疗组含小柴胡汤，对照组不限于常规西医药物（中西医结合、其他中成药等均可）治疗，且两组治疗时间无差别。

1.1.4 结局指标 （1）总临床疗效；（2）中医证候总积分；（3）血清胃泌素（GAS）水平；（4）血清胃动素（MTL）水平；（5）不良反应。

1.2 研究排除标准

（1）中医辨证非肝郁脾虚证；（2）综述、动物试验、经验总结、未表明随机分配的非RCT 等；（3）会议论文、硕博论文、无法获取文献等；（4）总样本量小于60例的临床对照研究、结局指标无法提取相关数据的文献等。

1.3 检索策略

中文数据库：中国生物医学文献服务系统、中国临床试验注册中心、维普（VIP）、中国知网（CNKI）、万方（Wanfang）数据库；英文数据库：Clinical Trials、PubMed、Embase、Web of Science、Cochrane Library。计算机检索时间为自建库以来至2022 年12 月31 日；检索词为主题词结合自由词，中文检索词包括：消化不良、功能性消化不良、功能性胃肠病、小柴胡汤、小柴胡冲剂、小柴胡胶囊、随机对照、随机、随机对照试验等；英文检索词包括：Dyspepsia、Dyspepsias、Indigestion、functional gastrointestinal disorder、Xiaochaihu、Xiaochaihu Decoction、randomized controlled trial[Publication Type] OR randomized[Title/Abstract] OR placebo[Title/Abstract]。

1.4 文献筛选及资料提取

在国内外数据库检索到相关文献后，将其目录统一导入Note Express 3.7 文献管理软件，并由2 名研究员依据排除标准、纳入标准进行独立文献筛选，若有意见不同的文献，需要寻求第三方进行评判，最后各自独立进行文献资料的提取工作。使用Excel 设定相关资料提取表，2 名研究员对表格内容的理解相同，并遵循资料提取表内容。资料提取表的内容主要包括：第一作者姓名、出版年份、两组研究试验人数、结局指标等。

1.5 质量评价

2 名研究员使用Cochrane 质量风险偏倚评估工具对纳入的RCT 进行偏倚风险评估。

1.6 统计学分析

使用Cochrane 协作网提供的RevMan5.4 软件进行偏倚风险质量评估图制作，使用STATA 15.0 软件对纳入的文献结局指标进行Meta 分析。二分类资料采用相对危险度（relative risk，RR）及其95% 置信区间（confidence interval，CI）表示，连续性变量采 用 标 准 化 均 数 差（standardized mean difference，SMD）及其95% 置信区间CI 表示。异质性检验使用I2作为显著性的判断标准。若I2＜50%、P＞0.05，则表明组间的异质性较低，可采用固定效应模型进行分析；若I2＞50%、P＜0.05，则表明组间的异质性较高，使用亚组分析、敏感性分析等方法寻找异质性，若仍未寻找到异质性则使用随机效应模型进行结局指标的合并。因纳入文献为6 篇，小于10 篇文献，故不作风险偏倚评估。

2 结果

2.1 文献筛选结果

通过计算机检索出符合条件的文献223 篇，剔除重复文献52 篇，排除Meta 分析5 篇、系统评价0 篇、动物试验0 篇、研究进展0 篇、硕博论文11 篇、会议文献1 篇及其他文献1 篇，共获得文献153 篇。根据纳入标准和排除标准，阅读题目、摘要，排除136篇文献；对剩余17 篇文献进行全文阅读后，2 篇文献无法获取，3 篇文献无诊断标准，2 篇文献不符合纳入、排除标准，4 篇文献中医证型不符，最终纳入6 篇文献。文献筛选流程图见图1。

2.2 纳入文献的基本特征

分别按照第一作者、发表时间、样本量、疗程、诊断标准、干预措施、结局指标等方面，提取纳入研究的6 篇文献的基本特征。最终纳入6 项研究，总样本量554 例，其中治疗组281 例，对照组273 例。详见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 文献质量评价

对纳入的6 项研究进行质量评价，其中3 项研究[9,11,14]随机序列的产生以随机数字表法为主，3 项研究[10,12,13]仅提及随机分配；纳入的6 项研究均为非隐藏、非盲试验；所有研究结果数据完整；纳入的6项研究均未明确表明是否存在选择性报告研究结果；6 项研究均无利益冲突、总样本量均超过60 例且组间基线资料均有可比性。详见表2、图2、图3。

表2 Cochrane 质量风险偏倚评估量表

图2 Cochrane 质量风险偏倚

图3 风险偏倚总图

2.4 Meta 分析结果

2.4.1 临床总有效率 共纳入5 项研究[9-12,14]364 例患者，其中3 项研究[10,11,14]为小柴胡汤联合多潘立酮VS 多潘立酮，1 项研究[12]为小柴胡汤VS 多潘立酮，1 项研究[9]为小柴胡汤联合针刺VS 兰索拉唑肠溶胶囊。结果显示：P=0.972，I2=0.00%，异质性较低，选用固定效应模型分析，合并结果显示：RR=1.35，95%CI（1.21，1.50），P=0.000 ＜0.05，提示治疗组较对照组的临床总疗效率更高。详见图4。亚组分析：以治疗药物差异做亚组分析，结果显示：P=0.972，I2=0.00%，异质性低，选用固定效应模型分析，提示小柴胡联合多潘立酮片较单用多潘立酮片治疗FD 临床总有效率更高；合并结果显示：RR=1.34，95%CI（1.20，1.48），P=0.000 ＜0.05；其余两组因缺少相关文献纳入故未能进行结果合并。详见图5。

图4 临床总有效率森林图

图5 临床总有效率亚组森林图

2.4.2 中医证候总积分 共纳入4 项研究390 例患者，其中3 项研究[10-11,13]为小柴胡汤联合多潘立酮VS 多潘立酮，1 项研究[9]为小柴胡汤联合针刺VS 兰索拉唑肠溶胶囊。结果显示：P=0.612，I2=0.00%，异质性较低，选用固定效应模型分析，合并结果显示：SMD=-1.63，95%CI（-1.86，-1.40），P=0.000 ＜0.05，提示治疗组对比对照组治疗后的中医证候总积分更低。详见图6。

图6 中医证候总积分森林图

2.4.3 血清GAS 水平 共纳入2 项[10-11]研究140 例患者，2 项研究都是小柴胡汤联合多潘立酮VS 多潘立酮。结果显示：P=0.083，I2=66.8%，异质性较高，选用随机效应模型分析；合并结果显示：SMD=2.92，95%CI（2.06，3.78），P=0.000 ＜0.05，提示治疗组对比对照组治疗后的血清GAS 水平更高；敏感性分析以改变效应模型提示结果稳定。详见表3、图7。因纳入研究仅为2 项，考虑组间异质性较大可能与多潘立酮片的用量不一致有关。

表3 敏感性分析

图7 血清GAS 水平森林图

2.4.4 血清MTL 水平 共纳入2 项[10-11]研究140 例患者，2 项研究都是小柴胡汤联合多潘立酮VS 多潘立酮。结果显示：P=0.955，I2=0.00%，异质性较低，选用固定效应模型分析；合并结果显示：SMD=2.21，95%CI（1.79，2.64），P=0.000 ＜0.05，提示治疗组对比对照组治疗后的血清MTL 水平更高。详见图8。

图8 血清MTL 水平森林图

2.3.5 不良反应 共有5 项研究[9-12,14]描述了临床治疗过程中发生不良反应的情况，且5 项研究中均未有不良反应发生，考虑是治疗时间较短所致，故未对不良反应情况进行Meta 分析。

3 讨论

本研究纳入了小柴胡汤治疗FD 的随机对照研究，FD 的中医证型为肝郁脾虚证，检索数据库较为齐全，并对纳入文献质量进行严格评价，所有纳入研究均有西医诊断标准且证型标准参考公认指南，整体治疗时间大致相同。另外，纳入文献都有疗效评价标准，且组间基线资料具有可比性，纳入文献组间异质性较低，敏感性分析后结果稳定，故本研究结果具有较好的稳定性，值得参考。研究结果显示，在临床总有效率、中医证候总积分方面小柴胡汤治疗组更具优势，且治疗后血清GAS、MTL 水平均更高，这与范肖芳[15]的研究结果相一致。小柴胡汤[16]药物组成为：柴胡、黄芩、半夏、人参（现代治疗过程中多用党参替代人参）、甘草、生姜、大枣，具有和解少阳、疏肝解郁之功效。祖国传统医学认为，柴胡具有疏肝解郁之功效；现代医学研究表明，柴胡能促进海马区BDNF 蛋白与mRNA 的表达，减少神经细胞凋亡，进而可发挥抗抑郁作用[17]。祖国传统医学认为，黄芩具有降少阳郁热之功效；现代医学研究表明，黄芩可通过激活NLRP3/TLR4/NF-KB 炎症信号通路改善脂多糖（LPS）诱导的大鼠抑郁样行为[18]。祖国传统医学认为，半夏具有和胃降逆、消痞散结之功效；现代医学研究表明，半夏中的生物碱是其发挥止吐作用的主要成分，可能与阻断5-HT3受体与NK1受体有关[19]。祖国传统医学认为，党参具有健脾益气之功效；现代医学研究表明，党参具有抗胃黏膜损伤的作用[20]。祖国传统医学认为，生姜、大枣具有降逆止呕、健脾益胃之功效；现代医学研究表明，生姜具有保护胃黏膜细胞的作用，大枣可清除氧自由基，从而保护胃黏膜[21-22]。祖国传统医学认为，甘草具有调和诸药、健脾益气之功效；现代医学研究表明，甘草可增强细胞免疫力[23]。目前，小柴胡汤在临床上多用于治疗肺炎、消化性溃疡、肝炎等疾病，在FD 的治疗中应用较少。本研究通过系统评价表明小柴胡汤对FD 肝郁脾虚证有较好的疗效，建议可继续加强本方面的相关研究。本研究的不足之处在于：（1）纳入相关文献较少，且主要以中文文献为主；（2）文献整体质量仍欠佳，纳入文献均为非盲法及非隐藏试验；（3）FD 具有复发率高、病程长的特点，但纳入文献均未对患者进行长期随访。

综上所述，小柴胡汤治疗FD 肝郁脾虚证能提高患者的临床总有效率，降低中医证候积分，改善血清GAS、MTL 水平，但后期仍需要进行更高质量的RCT对研究结果进行进一步验证。