中医药治疗阻塞性睡眠呼吸暂停综合征研究进展

左婉曌 王清轩 杨 毅

睡眠呼吸障碍性疾病(OSA)作为一类高发疾病,其中以阻塞性睡眠呼吸暂停综合征(OSAS)最为常见[1],主要由上气道狭窄和呼吸控制功能失调而造成。OSAS患者反复发作的上气道阻塞,会出现间歇性低氧,胸腔内压力波动增加,中医属“鼾症”范畴。失治误治的OSAS极易合并神经、呼吸、心血管等系统疾病,少数甚者有夜间猝死的风险[2]同时合并了低通气的症状则称为阻塞性睡眠呼吸暂停低通气综合征(OSAHS),二者同样属于呼吸事件。

根据美国ResMed科学中心的一项研究[3]发现全球大约有13亿成年人患有OSA,而中国受其影响最甚。在中国,颈椎病、高血压病、高脂血症均是OSA发生的危险因素,并导致OSA病情进展。但受到患者对OSA认知程度低、经济负担重等影响,造成诊断率偏低。目前,西医治疗以持续气道正压通气、手术、口腔治矫器、减肥为主,通过肠道菌群、骨代谢等指标的调节来作用于疾病。近年来,由于单纯西医治疗带来的依从性差等问题,中医药在OSAS及合并多种疾病的治疗过程中发挥了独特优势。本文对中医药治疗OSAS和OSAHS的文献进行归纳和总结,对该疾病的深入研究和推广应用提供临床依据。

1 资料与方法

1.1 纳入标准OSA或OSAHS的中医药临床疗效或试验研究,包括合并其他疾病的文献;干预措施以中医药为主,包含中药复方、小方、中成药、代茶饮、膏贴等与中医药作用相关的治疗方法。

1.2 排除标准经验总结、理论探讨、研究方案、综述、摘要等研究类型文献;动物实验、药理学等非治疗性的文献;系统评价及Meta分析;重复检出的文献或重复发表的临床研究。

1.3 研究方法在国内的中国知网、维普中文科技期刊数据库、万方数据库、中国生物医学文献数据库中,以“阻塞性睡眠呼吸暂停”“鼾症”为主题词,“中药”“验方”“小方”为关键词进行检索。在对国外Pub Med、Web of science数据库检索时,以“OSAS”或“OSAHS”为主题词检索,并搭配Chinese herb, botanicals制定检索策略。检索时间为2010年1月—2022年11月。将检索的文献依据纳入和排除标准进行筛选整合,并通过浏览文献标题和摘要内容筛除重复或不符合要求的文献。逐一阅读全文后,将文献信息按照标题、发表日期、对照方法、结局指标依次录入Excel表中统一归类,整理分析。

2 结果

2.1 文献分布根据上述检索方法,共检索到中文文献209篇,英文文献90篇。根据纳入及排除标准逐一筛选,符合纳入标准中英文文献英文共86篇。历年发表文献数量及其类型,包括病例观察15篇,随机对照试验65篇,非随机对照试验6篇。其中有5篇文献使用了中医药配合针刺治疗的方法。见图1。

图1 历年发表文献类型数量

2.2 中药复方的选择在纳入的中医复方治疗OSAS的76篇文献中,以经方加减治疗的有27篇:涉及二陈汤7篇,四物汤、涤痰汤、会厌逐瘀汤、血府逐瘀汤、半夏厚朴汤3篇,五苓散、平胃散、大柴胡汤、参苓白术散、补中益气汤各2篇,温胆汤、复聪汤、桂枝汤、导痰汤、养心汤、六君子汤、三子养亲汤、普济消毒饮、天麻钩藤饮各1篇;其他验方中以“鼾症一号方”最为常用,余以化痰祛瘀类方为主,其次为健脾醒神类方,亦有行气利水方、调肝益气定悸方、益气温阳化痰方。

2.3 中药的选择在除去中药组成不明的浓缩草药颗粒等84篇文献中,共使用186味中药。使用频率前20位的中药见图2。

图2 中药使用频次

2.4 贴敷及针灸穴位的选择在8篇涉及膏贴和针刺作为对照试验或辅助治疗的文献中,共使用穴位59个。使用频率大于3次的穴位见图3。

图3 穴位使用频次

2.5 疗效的评价指标针对OSA的评价指标主要依靠睡眠呼吸监测、呼吸暂停低通气指数等数据进行对比。部分研究加入了中医证候积分和量表评价,其中23篇文献采用了Epworth嗜睡评定量表,4篇文献采用了匹兹堡睡眠质量评分,3篇文献采用了Calgary 睡眠呼吸暂停生活质量指数量表,3篇健康SF-36量表评分和1篇魁北克睡眠问卷评分、1篇失眠严重程度指数量表、1篇蒙特利尔认知评估量表评分。而且,其中有9篇文献采用了T淋巴细胞亚群、肿瘤坏死因子等免疫功能指标参与疗效评价。另外,有4篇文献记录了轻微恶心、心率升高、贴敷部位出现皮肤局部红痒等不良反应。

3 不同中医药疗法

3.1 中医复方外科手术对单纯气道阻塞性因素引起的OSAS有着明显疗效,但对脏器功能失调、呼吸中枢调节失常等因素引起的则治疗效果欠佳。故临床通过中药多靶点、多通路的特点,联合手术治疗来提高疗效,促进术后恢复。廖贵华[4]对行低温等离子舌根射频消融术术后的OSAHS患者运用清咽化结汤以化痰祛瘀,治疗后手术疗效均有提高,并减轻了其伴随症状,发挥中医“整体观念”的特点,调节机体各个系统功能。

OSAS会引发黏膜的水肿、肌肉组织的重塑,同时伴随着气道炎症反应。而炎症细胞的渗入,又会造成咽腔局部黏膜层传入神经的感知功能减退和咽部肌肉的去神经化。二者相互影响,加快疾病的进展。故许多医者采用中药复方来调节氧化应激、炎症指标,谨防疾病的恶化。多位学者以中药汤剂治疗各个年龄阶段的OSAHS患者,观察其对血清炎症因子的影响,不同复方调节机制不尽相同[5-9]:谷青止鼾汤有扩血管、调脂、改善血管微循环的作用;复聪汤可调节患者核因子κB受体活化因子(RANKL)、破骨细胞抑制因子(OPG)水平;鼾证消组方能有效降低血清IL-18、HIF-1α水平;消鼾利气方则以降低血浆纤维蛋白原(FIB)、C反应蛋白(CRP)水平来减轻氧化应激反应;加味涤痰汤利用中药本身药理效应降低氧化应激、炎症反应。通过这些方式调节机体,进而达到延缓病情进展的目的,改善患者的精神状况,提高其睡眠质量。

中医复方在治疗OSAS合并其他疾病时同样卓有成效。在合并心血管系统疾病时,OSAHS多引起夜间血压升高,而利咽散结方尤善降低夜间血压平滑指数[10]。佟喆等[11]也证实以中药汤剂治疗痰湿体质阻塞型睡眠呼吸暂停合并高血压患者确为治疗效应而非安慰剂效应。在合并神经系统疾病时,王充等[12]以燥湿化痰的平胃散治疗OSAHS间接性缺氧,其有降低缺氧诱导因子含量,改善脑白质损伤,同时降低FIB含量以防止血栓形成的作用。在合并呼吸系统疾病时,蒋紫云等[13]采用加味半夏厚朴汤联合西医治疗OSAHS合并慢性阻塞性肺疾病急性加重期患者,发现中药能通过调节HIF-1α信号水平,从而作用于ET-1、VEGF等指标,改善缺氧引起的炎症反应及血管内皮功能障碍,降低肺循环阻力,减轻右心负荷以缓解患者的临床症状。在合并泌尿生殖系统疾病时,夏坤等[14]研究李光熙教授温阳、益气、化痰法治疗OSAS合并慢性肾脏病患者,依据患者病势缓急程度的不同,分期治疗后痊愈,未见复发。另外,针药联合在OSAS合并缺血性脑卒中的治疗中也安全有效,试验说明中药联合针刺疗效更为巩固,更利于缓解临床打鼾、疲乏等症状[15]。

聚类分析OSAS的中医证候以痰瘀互结证最为常见[16]。严桂珍、王会仍教授都主张OSAHS的基本病机为脾虚湿困,痰瘀互结,他们所创验方鼾症一号方、王氏止鼾汤广泛应用于临床[17,18]。故中医复方无论是单独运用,亦或联合西药、针灸治疗OSAS术后恢复及其并发症都独具优势,可通过调节炎症、氧化应激反应来控制疾病发展,对其常见证型的治疗也经验颇丰。

3.2 小方仝小林院士认为小方的治疗目标单一且明确,故常应用于疑难病初期、慢性病急性发作期以及病邪轻浅等适合短期内治疗的疾病,其对解决微观辨证的指标,具有明确的导向,谓之靶方靶药[19]。刘广月等[20]对采用西瓜霜喷剂治疗微波术后效果欠佳的患者予口服胡黄连、当归和生甘草煎服的中药汤剂。治疗1周后,对比发现中药汤剂组的坏死组织脱落时间、手术部位疼痛消失时间的差异均有统计学意义,取得理想的社会效益和经济效益。而且,小方对治疗久病顽疾也卓有成效。王美秀运用验方(青果、乌梅、山楂各6克),水煎服或烘干研末,用作咽喉部喷雾,每晚用药半小时治疗1例老年鼾症[21]。本方敛肺生津,化痰散结利咽,治疗后患者睡眠时打鼾次数减轻,并由此引发的伴随症状如口干、舌燥等也明显缓解。

3.3 中成药中成药指按一定的配方将中药加工或提取制成具有一定规格,可直接服用的一类药品,有着疗效确切、携带方便等长处。单琳等[22]使用持续气道正压联合鲜竹沥口服液、清咽滴丸及冰蛹通脉含片对OSAHS患者治疗后,观察组治疗有效率达到90%,呼出气冷凝液中IL-6、TNF-α的含量均较治疗前明显降低。而二陈解鼾颗粒可通过调节血清炎症指标水平起到抗炎和抗氧化作用,且有着调节血脂代谢、调节免疫功能等功用[23]。杨珺超等[24]针对痰湿型OSAHS患者进行随机对照试验,治疗组以二陈解鼾颗粒治疗后除了ESS量表、生存质量评分较前明显改善之外,对血脂、身体质量指数、血黏度都起到了积极的影响。

3.4 代茶饮张晶[25]运用王强教授所拟具有清热化痰,活血散结功效的利咽散结药茶来治疗OSAHS患者,将收集的70例患者随机分为对照组、治疗组。连续服用利咽散结药茶4周后,观察疗效发现其能够通过改善患者上气道局部黏膜充血水肿、调节血清炎症指标来改善气道黏膜折叠、咽喉部狭窄阻塞,使其夜间打鼾、记忆力下降等症状得到缓解。同时,因代茶饮服用简便,节约药材,可解决中医药治疗过程中患者依从性差等弊端,值得在临床进一步推广。

3.5 穴位贴敷贴敷疗法是中医常见的外治法之一,它通过将中药研末调制成膏状敷贴于所需的穴位或患部使其药力直达病所,循经入里,以调脏腑气血阴阳来治愈疾病。张丽秀等[26]依据培土生金,活血通络的原则,研制出止鼾膏,研究表明治疗组除了在中医证候和多导睡眠监测方面均有明显的改善外,较减肥等基础治疗效果更为显著,并且操作简便,适宜推广。李战炜[27]以针灸作为对照组来对比中药“三九”贴治疗OSAHS的优劣,结果表明研究组有效率优于对照组,充分发挥了中医治未病的理论优势。

4 讨论

鼾症是指睡眠中出现鼾声、气息往来艰涩, 伴有呼吸时有停止为主要症状的一种疾病。《诸病源候论》中首次将“鼾症”作为一个独立病证,并阐述其发病主要与“气不和”“气血失调”相关,强调其发生与肥胖有着密切关联[28]。该病的发生当责之于肺。肺金受邪,金不行则火趁虚而入,木升发无制。木火亢盛,神魂不安,以致睡眠障碍。肺受邪,必影响脾土,脾肺受困,则气血生化无源,水液输布不行则故会出现气不足,水液与血内停之象,进而发展为气虚、痰浊凝聚、瘀血内结之证。有关体质类型研究也表明,痰湿质、气虚质是OSAS易感人群的主要类型[29]。总之,中医学认为鼾症病机主要在于本虚标实,本虚可从上中下三焦或肺、脾、肾三脏而论,标实则多见痰热湿瘀浊互结[30]。

现代医学对OSAS诊断明确,也有着如无创通气、外科手术等对症治疗的方式,但鉴于单纯西医疗法引发的不良反应多、症状缓解不及时等问题,中医药在OSAS的联合或辅助治疗方面颇具优势。根据文献研究发现,出现频次排在前20的中药中,以化痰祛湿、活血通络、畅通气机功效为主。中药运用的方式多种多样,常以二陈汤、涤痰汤、血府逐瘀汤等汤剂加味以化痰散结、活血祛瘀利其咽,调节体质,改善呼吸道环境;亦有针对不同患者体质而辨证施治,如行气利水、补气升阳、调和营卫等。由于针对性作用明显、符合用药方便的需求而推广的二陈解鼾颗粒、清咽滴丸等中成药,在治疗OSAS时能降低血黏度,改善免疫功能以提高患者睡眠质量。除了复方等疗效明确的中药制剂,有笔者通过小方、秘方辅助治疗OSAS术后恢复或久病失治而成的顽疾,发挥其靶向性的特点,作用于人体多个系统,疗效显著。至于外治疗法中的刺灸之法,在通常选取的穴位中,主以通任督、理气化痰、滋补肝肾。同时,对于一些无法自主服药、依从性差或焦虑情绪的患者,如穴位贴敷、代茶饮等特殊制剂的中药往往是一个明智的选择,值得在临床推广。