补中益气汤治疗重症肌无力临床机制研究*

罗卫平 杨 楠 钟 原 孙春梅 张志强 赵明华 陆小茶 杨小燕 朱小莲

重症肌无力病位在神经肌肉接头,病性属于自身免疫性疾病,由抗体介导、淋巴细胞及补体参与。大部分情况下由抗乙酰胆碱抗体介导,在少数情况下,可为抗肌肉特异性受体酪氨酸激酶、低密度脂蛋白受体相关蛋白抗体4抗体介导[1]。此病是神经内科的疑难疾病,以双眼睑下垂,甚至四肢乏力为主要表现,严重者会影响呼吸肌导致呼吸麻痹甚至呼吸骤停,危及患者生命。临床尚无根治方法,目前重症肌无力西医治疗方法主要包括减少乙酰胆碱破坏的胆碱酯酶抑制剂、作用于免疫反应多个靶点的免疫抑制剂、结合血中抗原的人免疫球蛋白、清除血中抗原抗体免疫复合物的血浆置换、切除过度增生的胸腺或者胸腺瘤。除此之外没有更好的治疗手段,近些年,应用中西医结合治疗,取得了满意效果,现报道如下。

1 资料与方法

1.1 一般资料2016年—2021年在中山市中医院神经内科住院以及门诊就诊的患者,按照随机数字表法分为治疗组和对照组,其中治疗组30例,男11例,女19例;年龄24～67岁,平均41.22岁;病程1～12个月,平均11.68个月;MGFA分型法I型6例,Ⅱa型11例,Ⅱb型7例,Ⅲa 2例, Ⅲb 2例, Ⅳa1例, Ⅳb 1例。对照组30例,男12例,女18例;年龄28～65岁,平均45.16岁;病程5～18个月,平均13.46个月;MGFA分型法Ⅰ型5例,Ⅱa型12例,Ⅱb型6例,Ⅲa 3例, Ⅲb 2例, IVa 1例, Ⅳb 1例。研究已通过院内伦理委员会批准。

1.2 诊断标准①临床特征:全身的骨骼肌均可受累,以眼外肌受累最常见,表现为波动性和易疲劳性的肌无力,朝轻暮重;②药理学特征:肌肉注射甲基硫酸新斯的明1～1.5 mg后加阿托品0.5 mg,选取肌无力症状最明显的肌群,每小时内每隔 10 min参照重症肌无力的临床绝对评分标准[2],记录注射前后差值,相对评分≤25%为阴性, 25%～60%为可疑阳性,≥60%为阳性;③电生理学特征:采用低频(2～3 Hz)重复电刺激,复合肌肉动作电位波幅衰减 10% 以上为阳性(以第4波或第5波与第1波的波幅比值比较);④血清学特征:可检测到乙酰胆碱受体抗体 (AChRAb),抗肌肉特异性酪氨酸激酶MUSK抗体、抗低密度脂蛋白受体相关蛋白4(LRP 4)抗体。

MG分型标准采用美国重症肌无力基金会分型MGFA分型[3]:Ⅰ型:单纯眼肌型;Ⅱ型:轻度眼外肌以外肌肉受累,可同时伴有眼肌受累(Ⅱ a型:轻度四肢或躯干部肌肉受累;Ⅱb型:咽喉肌呼吸肌轻度受累);Ⅲ 型:中等程度的眼外肌以外肌肉受累(Ⅲa:中度四肢或躯干部肌肉受累,Ⅲb:咽喉肌呼吸肌中度受累);Ⅳ型:严重程度的眼外肌以外肌肉受累(Ⅳa:严重四肢或躯干部肌肉受累,Ⅳb:严重咽喉肌呼吸肌受累);Ⅴ型:气管插管用或不用呼吸肌。

1.3 纳入标准①符合重症肌无力的诊断标准[4];②符合MG分型标准; ③血清抗体阳性;④肌电图检查阳性;⑤符合中医痿病诊断标准[5]及辨证为脾胃气虚者;⑥年龄为24～68岁;⑦签署知情同意书。

1.4 排除标准①正在使用免疫抑制剂;②使用血浆置换或免疫球蛋白停药时间<2个月;③肝肾功能不正常;④有其他自身免疫疾病;⑤妊娠试验阳性或哺乳期妇女;⑥计划近期内生育的男女;⑦器质性心脏病或心律失常;⑧其他原因引起的肌无力综合征(比如副肿瘤综合征);⑨严重精神障碍不能配合治疗。

1.5 治疗方法对照组给予溴吡斯的明(厂家:上海中西三维药业有限公司;规格:60 mg;批号:H31020667)联合醋酸泼尼松(厂家:名天津利生只要股份有限公司;规格:5 mg;批号:H12020123)。口服溴吡斯的明片,60 mg/片,每天3次;强的松片,5 mg/片,0.5～1 mg/kg 起始,每天1次,症状缓解后,维持 4周。每2周减5 mg减至20 mg,每1个月减5 mg,减至隔日最小维持剂量。一旦出现肌无力危象或者胆碱能危象,采用西医抢救治疗。治疗组在对照组的基础上口服高剂量黄芪加味补中益气汤(黄芪120 g,人参10 g,当归10 g,陈皮5 g,升麻10 g,柴胡10 g,白术10 g,甘草5 g,茯苓15 g,泽泻15 g)水煎服,每日1剂,分早晚2次服用。4周为1个疗程,均治疗6个疗程。

1.6 观察指标中医证候参考《中医内科常见病诊疗指南中医病证部分》[5],评分参考《中药新药临床指导原则》[6]。按照主症(胞睑下垂,朝轻暮重,肢体痿软,咽下困难)参照重症肌无力绝对评分法中症状评分,次症(少气懒言,纳差便溏,面色萎黄)进行评分,每个症状分别予以:无计0分;轻度计1分;中度计2分;重度计3分;舌苔、脉象,不计分。评分越高提示症状越严重。MGFA评分:采用美国重症肌无力基金会(MGFA)疾病严重程度评价量表[7],包括左右眼侧视出现复视、上视出现眼睑下垂、眼睑闭合、吞咽 100 ml水(观察吞咽障碍)、数数 1～50 (观察构音障碍)、坐位左右上肢抬起 90°持续时间(上肢疲劳试验))、肺活量占预计值(观察呼吸功能)、左右手握力、平卧位抬头 45°的时间(颈肌疲劳试验)、平卧位左右下肢抬起 45°时间(下肢疲劳试验)等,分为正常0分,轻度1分,中度2分,重度3分,得分越高,提示患者症状越严重。日常生活量表:包括 8 项内容(说话,咀嚼,吞咽,呼吸,刷牙和梳头,从椅子上站起,视物成双,睑下垂),最高分为 24 分,评分越高提示生活质量越差[8]。

1.7 疗效判定标准以许贤豪[2]研究的重症肌无力绝对和相对评分法(ARS-MG)作为参考,绝对评分包括上睑无力疲劳试验、眼球水平活动、上下肢疲劳试验、面肌无力、咀嚼吞咽及呼吸肌功能评分,共60分。相对评分等于治疗前后总分的差值与治疗前总分比值:相对评分>90%提示药物缓解(PR);相对评分介于 50%～89%提示最轻症状状态(MMS);相对评分介于 25%～49%提示改善;相对评分不足 25%提示无变化。

1.8 安全性观察记录患者的不良反应,比如痤疮、失眠、胃肠道反应甚至上消化道出血、肥胖、高血压病、糖尿病、高脂血症、骨质疏松、股骨头坏死、是否合并感染。使用TESS不良反应表进行记录及统计,不良反应程度分级。轻度:轻微的症状,不影响患者的正常活动,不需处理及停药。中度:症状影响患者的正常生活,需要停药或处理。重度:症状严重,明显的功能损害甚至危及患者生命,需立即停药或紧急处理[9]。

2 结果

2.1 MGFA评分治疗后2组患者MGFA评分相比治疗前均明显降低,P<0.05;治疗组患者MGFA评分均明显低于对照组,P<0.05。 见表 1。

表1 2组患者MGFA评分比较 (分,

2.2 MG日常生活量表评分2组患者治疗后MG日常生活量表评分比治疗前明显降低,P<0.05;治疗组患者MG日常生活量表评分明显低于对照组,P<0.05。 见表 2。

表2 2组患者MG日常生活量表评分比较 (分,

2.3 MG日常生活量表评分治疗前后的中医证候积分(胞睑下垂、肢体痿软、咽下困难、少气懒言、纳差便溏、面色萎黄)及总分比较,治疗后2组患者的中医证候积分比治疗前均明显降低,P<0.05;治疗组患者的中医证候积分均明显低于对照组,P<0.05。见表3。

表3 2组患者中医证候积分比较 (分,

表4 2组患者临床疗效比较 (例,%)

2.4 临床疗效治疗后,治疗组患者的治疗总有效率均明显高于对照组,差异具有统计学意义(P>0.05)。

2.5 不良反应高剂量黄芪加味补中益气汤组,发生不良反应的病例较少,并且发生感染的几率更小。见表5。

表5 2组患者不良反应比较 (例,%)

3 讨论

重症肌无力主要临床表现为四肢痿软乏力,眼睑下垂,复视或斜视,吞咽困难,饮水呛咳,声音嘶哑,甚至呼吸困难的一种疾病,属于中医“痿病”范畴,根据相应的临床症状对应相应的病证,比如上脸下垂,属中医“睑废、睢目、上胞下垂”;出现复视或斜视者,属中医“视歧”;全身肌无力出现颈软、抬头无力者,属中医“头倾”;出现呼吸困难至呼吸肌麻痹属中医“大气下陷”[10]。此病的病因、病机与脾脏虚损关系密切并累及他脏,由于重症肌无力属于免疫性疾病,所以西医治疗重症肌无力的主要方法包括减少乙酰胆碱破坏的胆碱酯酶抑制剂、作用于免疫反应多个靶点的免疫抑制剂、结合血中抗原的人免疫球蛋白、清除血中抗原抗体免疫复合物的血浆置换、切除过度增生的胸腺或者胸腺瘤。基于分子细胞学的西医治疗优势是治疗精准,靶目标明确,但是缺点也是显而易见的,容易导致免疫紊乱,甚至出现两败俱伤的局面。本研究结合科内多年临床用药经验,针对脾胃气虚型重症肌无力,以调补脾胃,升阳举陷祛湿化浊为治则,选取传统名方补中益气汤加减,方以黄芪为君药,应用重剂黄芪培补元气,补中益气,升举阳气;臣药党参、白术、炙甘草以健脾益气;佐药当归补血养血;使药升麻、柴胡以升阳举陷;配以陈皮使全方补而不滞[11];长期用激素,容易水湿内生加上化浊祛湿的茯苓、泽泻。诸药合用可以升阳举陷,大补元气,祛湿化浊。其中君药黄芪甘温纯阳,其用有五:①补诸虚不足;②益元气;③壮脾胃;④去肌热;⑤排脓止痛,活血生血,内托阴疽,为疮家圣药(《珍珠襄》)。现代药理研究黄芪大剂量具有抗自由基损伤作用,且剂量越大其效应越强,而小剂量则无抗自由基损伤作用[12],重症肌无力病势缠绵、病程漫长,以脏器亏虚为本。久虚不复而致损,属于沉疴痼疾,不能用寻常剂量,下猛药,用峻剂才能奏效[13]。虚损犹如沟壑,修复不易,故重用黄芪以补之[14]。在现代医学研究中,对于重症肌无力的黄芪剂量有很多研究。多数研究将黄芪剂量定在30～120 g,剂量越高则治疗效果越理想[15]。有研究发现,黄芪有调节机体的免疫功能, 抑制AchR-Ab的产生, 从而减少对神经肌肉接头AchR的破坏[16]。选用大剂量黄芪加味补中益气汤治疗重症肌无力。本文研究结果显示, 治疗后,患者的总有效率是95%,治疗后日常生活量表评分、MGFA评分、中医证候评分明显低于治疗前,差异存在统计学意义, 证明采用加味补中益气汤治疗重症肌无力可对患者的临床症状进行有效改善, 其中当黄芪剂量为120 g时的治疗总有效率为95%,疗效显著,说明大剂量黄芪加味补中益气汤对重症肌无力患者的治疗效果明显,可有效改善患者的生活状态, 提高患者的生活质量。因此, 对于脾胃气虚型重症肌无力的患者采用大剂量加味补中益气汤可以提高治疗效果。本研究结果显示加味补中益气汤可显著提高重症肌无力患者的临床总有效率和临床治愈率,重症肌无力患者的临床绝对评分及中医证候评分,加味补中益气汤联用常规西药治疗重症肌无力的不良事件发生率低,且安全性较好。这与补中益气汤的Meta分析研究一致[17]。现代药理研究表明,重症肌无力患者用补中气汤治疗后辅助性T 细胞降低,抑制性T细胞升高,CD4+/CD8+比值降低, 能抑制乙酰胆碱受体抗体(AchR-Ab)的生成[18,19]。实验室研究也显示,补中益气汤治疗重症肌无力模型大鼠,大鼠的神经肌肉接头产生新生轴突,突触小泡数量增加[20]。至于黄芪的剂量是否越大越好,120 g是否为最佳剂量,本研究未能给出答案,希望在以后的临床中不断摸索,结合抗体滴度,肌电图等手段寻找最佳剂量。