信迪利单抗联合安罗替尼治疗PD-L1阳性晚期宫颈癌的临床疗效和安全性研究

熊星辉 付陆军 夏勤

摘要：目的 研究信迪利单抗联合安罗替尼治疗程序性死亡分子-配体1（PD-L1）阳性晚期宫颈癌的临床疗效和安全性。方法 选取2020年6月～2021年6月我院治疗的62例PD-L1阳性晚期宫颈癌患者为研究对象，所有患者均采用信迪利单抗联合安罗替尼治疗。分析临床疗效、血清标志物、无进展生存期（PFS）、总生存期（OS）及不良反应发生情况。结果 治疗后，62例患者中病情完全缓解（CR）1例、部分缓解（PR）31例、稳定（SD）12例、进展（PD）18例，客观缓解率（ORR）为51.61%（32/62），疾病控制率（DCR）为70.97%（44/62）；治疗后，患者血管内皮生长因子（VEGF）、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）水平均低于治疗前，差异有统计学意义（P＜0.05）；62例患者的PFS为（5.61±1.85）个月，OS为（11.75±3.10）个月；治疗期间的不良反应发生率为19.35%。结论 PD-L1阳性晚期宫颈癌患者采用信迪利单抗联合安罗替尼治疗能够获得较高的临床疾病控制率，有效降低VEGF、SCCA水平，临床应用安全性相对较高。

关键词：晚期宫颈癌；程序性死亡分子-配体1阳性；信迪利单抗；安罗替尼

宫颈癌属于女性生殖系统最为常见的恶性肿瘤，会侵袭或转移至身体其他部位。早期宫颈癌患者症状不明显，晚期宫颈癌患者会出现骨盆腔疼痛及异常阴道出血，多数宫颈癌患者确诊时已处癌症晚期[1]。目前，临床上晚期宫颈癌仍以放化疗治疗为主，但针对复发难治宫颈癌患者，临床上多采取系统性治疗。近年来，随着精准医学的快速发展，分子靶向疗法已被用于各种癌症的治疗中。肿瘤生长与转移需要肿瘤血管的不断新生，肿瘤血管生成参与了肿瘤生长与转移，抑制肿瘤血管生成，将肿瘤细胞所依赖的营养来源切断，能够达到杀伤肿瘤的目的[2]。安罗替尼属于小分子多靶点酪氨酸激酶抑制剂，能够抑制血管内皮生长因子受体（VEGFR）、血小板衍生生长因子受（PDGFR）及成纤维细胞生长因子受体（FGFR）等激酶，具有抗肿瘤血管生成和抑制肿瘤生长的作用[3]。免疫系统在肿瘤发生及生长中发挥了重要作用，肿瘤免疫治疗是通过增强自身免疫力以将恶性肿瘤细胞清除。程序性死亡分子-配体1（PD-L1）属于Ⅰ型跨膜蛋白，PD-L1能够在各种细胞及各种肿瘤中持续表达或诱导表达。信迪利单抗属于完全人源化IgG4单克隆抗体，可与程序性死亡蛋白1（PD-1）结合，信迪利单抗靶点占位率高、亲和力高及持久稳定，已被广泛用于肺癌、淋巴瘤等治疗中[4]。本研究旨在研究信迪利单抗联合安罗替尼治疗PD-L1阳性晚期宫颈癌的临床疗效和安全性。

1资料与方法

1.1 一般资料

选取2020年6月～2021年6月我院治疗的62例PD-L1阳性晚期宫颈癌患者为研究对象。本研究获医学伦理委员会批准。患者年龄48～76岁，平均年龄（58.29±4.11）岁；FIGO分期：Ⅱb期14例，Ⅲ期39例，Ⅳa期9例。

1.2 入选标准

（1）纳入标准：患者签署知情同意书；经病理组织细胞学确诊为宫颈癌，FIGO分期为Ⅱb～Ⅳa期；均为PD-L1阳性宫颈癌；ECOG评分为0～2分；接受过至少一种全身治疗或不能耐受化疗治疗的晚期宫颈癌患者；肝、肾功能良好，有充足的骨髓储备；存在至少1个可测量病灶。

（2）排除标准：预计生存期＜12周；无法耐受信迪利单抗与安罗替尼治疗；近4周内采用过其他抗肿瘤治疗；有感染人类免疫缺陷病毒病史，或患有其他获得性、先天性免疫缺陷疾病；合并严重的内科疾病；依从性较低。

1.3 方法

62例患者均采用信迪利单抗联合安罗替尼治疗，第1天静脉注射200 mg信迪利单抗，1次/d；第1～14天口服安罗替尼治疗，10 mg/次，1次/d。3周为一个治疗周期，连续治疗，一直持续到疾病进展、治疗不耐受或死亡，或开始新的抗肿瘤治疗。

1.4 观察指标

（1）临床疗效：治疗6个周期后，依据CT断层扫描或MRI成像结果评估。所有目标病灶完全消失且维持时间≥4周为完全缓解（CR）；所有目标病灶直径总和降低≥30%且维持时间≥4周为部分缓解（PR）；所有目标病灶直径之和增加＞20%，或出现新病灶为进展（PD）；所有目标病灶直径降低程度未达PR，增加程度也未达PD，介于两者之间为稳定（SD），计算客观缓解率（ORR）、疾病控制率（DCR）。ORR依据CR、PR病例计算，DCR依据CR、PR、SD病例计算。

（2）血清标志物：采集两组空腹静脉血，采用酶联免疫吸附法测定VEGF、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）水平。

（3）统计两组无进展生存期（PFS）及总生存期（OS）。

（4）统计两组不良反应发生情况。

1.5 统计学方法

数据处理采用SPSS 22.0统计学软件，计量资料以（±s）表示，采用ｔ检验；计数资料用比率表示，采用χ2检验；P＜0.05为差异具有统计学意义。

2结果

2.1 临床疗效分析

治疗后，62例患者中病情CR 1例、PR 31例、SD 12例、PD 18例，ORR为51.61%（32/62），DCR为70.97%（44/62）。

2.2 治疗前后VEGF、SCCA水平比较

治疗后，患者VEGF、SCCA水平均低于治疗前（P＜0.05）。见表1。

2.3 PFS、OS分析

62例患者的PFS为（5.61±1.85）个月，OS为（11.75±3.10）个月。

2.4 不良反应

治疗期间，62例患者不良反应发生率為19.35%（12/62），其中胃肠道反应4例、皮疹2例、白细胞减少症1例、血小板减少症2例、肝功能异常1例、乏力2例。

3讨论

随着人乳头状瘤病毒疫苗接种及宫颈癌、癌前病变早期发现与治疗，宫颈癌发生率及死亡率不断下降，但宫颈癌发病呈现年轻化趋势。多数早期宫颈癌患者能够通过手术及同步放化疗治疗获得良好预后，但针对晚期、复发转移的宫颈癌患者而言，手术切除肿瘤方案实用性不高，采用放化疗治疗方案受益欠佳，患者预后不理想[5]。

近年来，临床对分子生物学及遗传学在恶性肿瘤中的不断深入研究，发现了宫颈癌发生及发展中重要信号分子及恶性肿瘤细胞逃逸机制，这也为宫颈癌靶向治疗提供了依据。肿瘤增殖、侵袭、转移及复发与肿瘤血管生成间具有密切联系。安罗替尼是以肿瘤新生血管为靶点的新型药物，属于新型多靶点酪氨酸激酶抑制剂，具有分子小、靶点多等优点，能够通过作用于VEGFR）、PDGFR及FGFR等靶点，抑制肿瘤新生血管生成，发挥抗肿瘤效果[6]。近年来，免疫治疗已在晚期宫颈癌治疗中不断开展，特别是PD-1/PD-L1免疫检查点抑制剂的应用[7]。信迪利单抗属于PD-1抑制剂，可将肿瘤免疫耐受PD-1/PD-L1通路阻断，重建肿瘤免疫监测机制，对肿瘤细胞免疫逃逸进行抑制，发挥治疗的目的，同时可将免疫T细胞激活，使肿瘤细胞活性降低，有利于缓解患者病情[8]。

VEGF属于促血管内皮细胞生长因子，VEGF与肿瘤新生血管生成间具有密切联系，通过测定VEGF水平高低能够评估肿瘤生长速度。SCCA最早发现于宫颈癌患者肝转移灶细胞胞浆，正常生理条件下，血清中SCCA水平较低，一旦发生癌变后，降解的细胞会产生SCCA，导致血清中SCCA水平升高。本研究结果显示，治疗后，62例患者的疾病客观缓解率为51.61%（32/62），疾病控制率为70.97%（44/62）；治疗后，患者血管内皮生长因子（VEGF）、鳞状细胞癌相关抗原（SCCA）水平均低于治疗前（P＜0.05）；62例患者的PFS为（5.61±1.85）个月，OS为（11.75±3.10）个月；治疗期间的不良反应发生率为19.35%。提示信迪利单抗联合安罗替尼治疗PD-L1阳性晚期宫颈癌效果良好，ORR与DCR均较高，有利于降低VEGF、SCCA水平，控制病情进展，临床应用安全性好。

信迪利单抗联合安罗替尼治疗PD-L1阳性晚期宫颈癌是将免疫与抗血管生成药物联合使用，两药物联合使用能够发挥多靶点作用机制。安罗替尼能够抑制微血管生成，促使肿瘤血管消退，增加血管通透性，可促进信迪利单抗能够作用至肿瘤部位，促进T细胞致敏及活化，信迪利单抗联合安罗替尼应用能够达到对肿瘤免疫杀伤及监视作用，促使肿瘤免疫应答产生，发挥更强的抗肿瘤活性。相关研究中指出，针对三线及以上肺腺癌患者，采用信迪利单抗与安罗替尼联合治疗有利于降低血清肿瘤标志物水平，改善患者生存时间，且安全性及依从性均较好[9～10]。虽然本研究中得出信迪利单抗联合安罗替尼治疗PD-L1阳性晚期宫颈癌的临床疗效和安全性均较好，信迪利单抗联合安罗替尼治疗方案能够为晚期或转移性宫颈癌的治疗提供新思路。但本研究也存在不足，样本量较少，还有待后续开展大样本量随机对照研究，进一步分析信迪利单抗联合安罗替尼治疗PD-L1阳性晚期宫颈癌的临床疗效和安全性，为PD-L1阳性晚期宫颈癌患者的临床治疗提供指导。

综上所述，PD-L1阳性晚期宫颈癌患者采用信迪利单抗联合安罗替尼治疗能够获得较高的临床疾病控制率，有效降低VEGF、SCCA水平，临床应用安全性相对较高。

参考文献

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