超声新技术预测甲状腺乳头状癌颈部淋巴结转移的研究现状与展望

孙斌 张明博 罗渝昆

摘要：甲状腺乳头状癌（PTC）是甲状腺癌所有病理类型中最常见的，占比高达90%，多为惰性肿瘤，但仍有少数具有侵袭性，颈部淋巴结转移（LNM）就是其侵袭性的重要表现之一。术前准确预测颈部LNM的情况，对治疗方案的选择和预后评估有着重要的意义。超声新技术是一种无创、便捷、无辐射的检查方式，对于预测PTC的颈部LNM有着重要的作用。本文就超声新技术预测PTC颈部LNM的研究现状进行相关综述和展望。

关键词：超声新技术；甲状腺乳头状癌；预测；淋巴结转移

中图分类号： R736.1；R445.1文献标志码： 文章编号：1000-503X（2023）04-0672-05

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15073

Research Status and Prospect of New Ultrasound Technology in Predicting

Cervical Lymph Node Metastasis of Thyroid Papillary Carcinoma

SUN Bin，ZHANG Mingbo，LUO Yukun

Department of Ultrasound，The First Medical Center of Chinese PLA General Hospital，Beijing 100853，China

Corresponding author：LUO Yukun Tel：010-66939533，E-mail：lyk@163.com

ABSTRACT：Papillary thyroid carcinoma （PTC） is the most common pathological type of thyroid cancer，accounting for 90%.Most cases of PTC are inert tumors，while a few are invasive.Cervical lymph node metastasis is one of the major manifestations of invasive PTC.Preoperative accurate prediction of cervical lymph node metastasis is of great significance for the selection of therapeutic regimen and the evaluation of prognosis.New ultrasound technology is a non-invasive，convenient，and radiation-free examination method，playing a key role in predicting the cervical lymph node metastasis of PTC.This paper reviews the research status and makes an outlook on new ultrasound technology in predicting cervical lymph node metastasis of PTC.

Key words：new ultrasound technology；papillary thyroid carcinoma；prediction；lymph node metastasis

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：672-676

在過去的几十年里，甲状腺乳头状癌（papillary thyroid carcinoma，PTC）的患病率在全球范围内都出现大幅增长，已成为最常见的内分泌恶性肿瘤^［1］。虽然大部分PTC 侵袭性较低^［2］，但仍有高达40%的PTC患者有颈部淋巴结转移（lymph node metastasis，LNM），包括中央区淋巴结转移 （central lymph node metastasis，CLNM） 和颈侧区淋巴结转移（lateral lymph node metastasis，LLNM）^［3-4］。LNM是判断PTC患者的预后及临床上选择手术方式和范围的重要依据，也是导致高复发率与低生存率的危险因素^［5-6］。PTC潜在的颈部LNM风险，导致大量侵袭性较低的PTC患者接受了全甲状腺切除术和淋巴结清扫术的治疗方案，但较大的手术范围会增加患者潜在手术风险^［7］，带来不必要的并发症，所以术前预测颈部LNM的风险对于PTC患者治疗方案的选择具有重要价值。以往的常规超声敏感性相对不高，特别是对于CLNM，由于气管和食管中气体的干扰，其诊断灵敏度仅为20%～40%^［8-10］。随着近年来高频超声、超声造影、弹性成像等多模态超声以及人工智能的研究和发展，超声新技术的诊断灵敏度大幅提高，超声新技术已成为评估颈部LNM的首选影像学方法，也使术前预测PTC患者颈部LNM风险的可靠性进一步提高。本文对预测PTC颈部LNM风险的超声新技术进行综述。

高频超声

高频超声是超声检查的基础，可以对PTC做初步的定性观察与定量测量，并通过一些超声特征对颈部LNM进行评估和预测。

结节大小、数量与微钙化 有许多研究认为结节的最大直径与多灶性都是CLNM的独立危险因素，其中大部分研究认为结节的最大径≥1 cm是独立危险因素，也有部分研究将最大径≥2 cm才列为独立危险因素^{［9，11-12］}。肿瘤直径较大与多灶性可能增加了癌灶的侵袭性和肿瘤的负荷，进一步导致LNM的风险增大。微钙化一般是指小于1 mm的钙化灶，现在也是鉴别PTC和良性结节的征象之一，多项研究表明微钙化是预测颈部LNM的独立危险因素^［11-13］。Tian等^［13］将微钙化的分布类型进行比较，发现微钙化呈弥漫性分布的PTC患者更易发生颈部LNM。微钙化在一定程度上是癌细胞快速增殖的指标，所以这也被认为是PTC中LNM的潜在促进因素之一^［11］。

血流情况 对于PTC的血供情况，有研究认为血供丰富的结节发生CLNM的可能性较高，因为病灶内部滋养血管网越丰富，增殖能力就越强，肿瘤越容易侵入微血管而发生转移^［14-15］。对PTC结节的血流观察，可以通过传统的彩色多普勒、能量多普勒和近年来应用的超微血流成像技术（superb microvascular imaging，SMI）进行定性和定量分析。针对SMI研究认为，PTC的SMI特征是CLNM的独立影响因素，PTC结节内血流的丰富程度与杂乱程度可以用来预测CLNM^［16］。但临床应用时需要注意不同检查者的手法和不同超声仪器对于结节内部血管的评估会有一定影响，造成评估结果产生偏差。

结节与包膜的位置关系 PTC结节与包膜接触被认为与颈部LNM有关，但不同的研究对于接触范围有不同的观点：有研究认为，结节只要与甲状腺包膜相接觸就有可能增加颈部LNM的概率^［12］；另有研究认为，结节与包膜接触的范围≥25%^［16］或者≥50%^［17］才是独立危险因素；但更多研究认为，PTC结节突破包膜，导致包膜外侵犯是颈部LNM的独立危险因素^［18-19］。以上各研究的理论基础可能是PTC本身为嗜淋巴性肿瘤，而且甲状腺有丰富的淋巴网络，PTC侵犯周围被膜的范围越广，越容易导致周围淋巴管的受累，最终引起淋巴结的转移。

虽然高频超声可以发现一些颈部LNM的危险征象，但是单独使用某一种征象的敏感性和特异性并不高，联合使用效果更好，近年来许多研究通过使用诺莫图，综合各种超声征象，对PTC患者颈部LNM的预测取得了较好效果^［12-13］。

超声造影

甲状腺结节的超声造影 （contrast enhanced ultrasound，CEUS）是通过向静脉内注射造影剂，实时、动态地显示甲状腺结节内部及周边的灌注情况，可获得病灶内有关血流灌注的定量和定性信息，相比于灰阶超声观察结节，CEUS能够得到更多关于病灶血管分布及血管状况方面的信息。

CEUS定性评估 主要包括病灶的形状和边界、增强方向、强度以及均匀性等^［20］。Liu等^［21］针对100例PTC患者进行的前瞻性研究发现，早期结节内的周围部分高增强，中间低增强或者结节内整体不均匀高增强，发生伴有颈部LNM的概率更高，这可能是LNM需要依赖于较丰富的血液供应，CEUS呈现出局部或者不均匀的高增强。张艳等^［22］对144例PTC患者的研究发现，颈部LNM组的PTC 结节旁边多可见不规则的环状无增强区，与非转移组差异有统计学意义 （P＜0.05），分析其原因可能因为PTC的生长对旁边的组织有一定的挤压和侵犯，会导致结节周围间质发生水肿或者炎性渗出，甚至引起坏死，所以，结节旁的不规则环状无增强区与 PTC 的LNM可能有一定的相关性。

CEUS定量评估 通过软件对超声造影图像进行分析，获得时间－强度曲线及相关参数，包括开始增强时间、增强持续时间、达峰时间、峰值强度、平均强度及曲线下面积等数据，这些数据可以描述甲状腺结节的增强特征^{［20，23］}。Zhan等^［10］和Tao等^［24］分别对186例和275例PTC患者进行研究，均发现峰值强度增高与颈部LNM相关，是其独立危险因素。峰值强度较高提示微循环灌注丰富，肿瘤细胞增殖活跃，更容易发生转移。Liu等^［21］研究认为，有颈部LNM的PTC结节内与周围甲状腺实质CEUS的平均强度比值（mean intensity ratio，MIR）要高，并发现MIR值为0.86是预测PTC中颈部LNM的最佳阈值，CEUS的 MIR值大于0.86提示PTC患者发生颈部LNM的风险高。

弹性成像

超声弹性成像（ultrasonic elastography，UE）技术是一种既可定性描述又可定量测量生物组织弹性的超声诊断技术，分为准静态和动态弹性成像两大类，目前运用于甲状腺的弹性成像技术主要为准静态的实时组织弹性成像（real-time tissue elastography，RTE）和动态的剪切波弹性成像（shear-wave elastography，SWE）、声辐射力脉冲弹性成像（acoustic radiation force impulse elastography，ARFI）等。

RTE RTE通过将人体组织受压后产生形变的差别进行处理和分析，得到各项参数，同时通过不同的颜色将硬度差别表达出来。有研究通过计算病灶与周围正常甲状腺组织的弹性应变率（strain ratio，SR），然后将SR 及LNM情况应用受试者工作特征曲线分析，结果显示SR 是评估 PTC 颈部LNM的有效指标，其受试者工作特征曲线下面积（area under the ROC curve，AUC）为 0.847，敏感度和特异度分别为 83.3% 和81.4%^［25］。Huang等^［26］回顾性分析了1157例临床评估LNM阴性的PTC患者，结果显示发生CLNM的可能性随着弹性评分的增加而增加，这可能由于肿瘤的进展会伴随细胞的增殖和纤维化，同时影响肿瘤的硬度与侵袭性，从而增加淋巴结的转移风险。

SWE SWE 是仪器利用探头发射声辐射脉冲，在人体组织中产生横向剪切波，然后计算出各项弹性指数。Park等^［27］对363例PTC患者的研究发现，PTC的弹性指标中最小弹性值（Emin）与LLNM相关，平均弹性值（Emean）和最大弹性值（Emax）与CLNM相关，但其研究中Emax预测CLNM的OR值相对较低（OR=1.005，95%CI=1.000～1.009）。Li等^［28］研究发现，PTC患者中CLNM组的Emax、Emean和Emin指数均显著高于非CLNM组，其中Emax在SWE定量弹性指数中具有最高的预测值，AUC达0.749，当使用Emax>59.0 kPa来预测CLNM时，OR值（OR=4.934，95%CI=2.318～10.500）相较于之前Park等^［27］的研究有着明显提高。该研究同时也证明SWE结合灰阶超声预测CLNM的AUC（0.825）显著高于单独使用灰阶超声的AUC（0.774）（P=0.011），这也表明SWE结合灰阶超声预测颈部LNM的性能更高。

ARFI ARFI可以定性［虚拟触摸组织成像（virtual touch tissue imaging，VTI）］和定量［虚拟触摸组织定量（virtual touch tissue quantification，VTQ）］估计组织硬度。Xu等^［29-30］分别对203例PTC患者和116例BRAF V600E突变阳性患者的PTC结节进行术前ARFI评估，结果发现VTI的面积比（高频超声与VTI上围绕结节边缘绘制的面积比值）大于1可以作为颈部LNM的预测因素。而VTQ比值（肿瘤组织与甲状腺周围组织VTQ平均值的比值），同样可以很好地预测颈部LNM，特别是预测LLNM的敏感性较好。肿瘤浸润边缘与PTC颈部LNM有相关性，甲状腺癌浸润邻近组织越明显，肿瘤周围硬度的增加就会越显著。因为 VTI面积比和VTQ比值反映了肿瘤本身及附近甲状腺实质的硬度，所以敏感性更高。

尽管UE技术对预测 PTC的LNM有着较好的应用价值，但PTC内的钙化、坏死、出血或液化等问题会导致弹性模量出现测值偏低或偏高的情况，所以在临床使用UE技术时应该尽量避开这些位置并且进行重复测量，从而减小测值误差。

人工智能

人工智能（artificial intelligence，AI），作为科学技术与现实融合的载体，其在医疗方面的应用有着广阔的前景，其中术前预测PTC的颈部LNM是当今AI研究的热点之一。目前医学上较常用的AI方法主要为机器学习和深度学习。

机器学习 传统的机器学习技术需要检查者从感兴趣区域（region of interest，ROI）提取图像的特征，并把选择的特征输入到机器学习分类器，然后通过使用数据库中的数据学习信息，以获得更好的诊断能力^［31］。Liu等^［32］通過超声图像分割，计算了614个高通量特征，包括结节的大小、位置、回声、钙化等特征，然后使用组合特征选择策略，选择识别淋巴结状态能力最强的特征，采用支持向量机分类器建立并验证预测模型，最终模型预测LNM的AUC为0.782。但是需要注意的是传统的机器学习法需要检查者先勾画ROI并提取 ROI 内的特征，这样会存在许多不可避免的人为因素，造成预测模型评估结果有偏差。

深度学习 与机器学习相比，深度学习方法的优点是不需要先进行图像特征的识别，而是把特性作为学习过程的一部分。因此，避免了只测试检查者认为重要的那些特征^［33］。李盈盈等^［34］通过对309例行甲状腺切除及颈部中央区淋巴结清扫的PTC患者的临床资料及超声图像回顾性分析，并基于深度学习方法，建立甲状腺超声图像预测 PTC患者CLNM的计算机辅助诊断系统，其准确性、敏感性、特异性、AUC分别可达 80%、76%、83%、0.794。有研究使用了深度学习中的迁移学习法，将超声图像转换为可挖掘数据，用于多中心、不同机器、不同操作者下PTC患者LNM的术前预测，实验中，其在测试集上的平均曲线下面积为0.90，这也说明了此方法并不过于依赖超声检查图像的标准化^［35］。虽然深度学习是目前AI发展的趋势，但是仍存在容易出现过拟合和分类过程不透明即所谓黑箱的问题，还需进一步研究并克服这些不足。

发展与前景

高频超声、UE、CEUS等多模态超声新技术和AI技术的应用，为通过PTC的超声特征来预测颈部LNM提供了技术支持，虽然这些新技术还存在一些不足，但是如果多模态超声联合应用，并将AI技术应用于多模态超声影像数据时，将会使诊断准确性得到明显提升。与此同时，随着甲状腺癌分子标志物研究的不断深入，包括BRAF V600等多种基因的联合检测方法不断普及，以及CT、MRI等其他影像学的研究和发展，多模态超声影像与分子标志物、其他影像学技术相融合，将会大幅提高其预测颈部LNM的能力。临床医生在治疗前可以通过PTC的多模态超声检查特征，并结合其他技术，准确预测颈部LNM情况，为治疗方案的选定或手术范围的选择提供更多有价值的参考，最终使更多的PTC患者受益。

参 考 文 献

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（收稿日期：2022-04-22）