巨噬细胞极化在动脉粥样硬化中研究演变的可视化分析

潘桔红 陈粤瑛 胡玉刚 周青

摘要：目的 对巨噬细胞极化在动脉粥样硬化（AS）中的相关研究文献进行可视化分析，探索该领域的研究现状、热点及发展趋势，旨在为巨噬细胞极化在AS防治方面的基础研究及转化研究提供新思路。方法 选取SCI-Expanded为数据源，检索2012至2022年巨噬细胞极化在AS中的相关研究文献，应用CiteSpace 6.1.R3 软件对发文国家/地区、机构、作者、关键词及引文等节点信息进行文献计量学分析。结果 共纳入381篇文献。全球发文数量呈逐年上升趋势，中国和美国发文量及中心性均处于领先地位，中国山东大学发文量最多。关键词及被引文献分析显示该领域研究热点和前沿主要包括AS发病机制、巨噬细胞极化标志物、巨噬细胞可塑性调控及AS潜在治疗靶点。结论 2012至2022年巨噬细胞极化在AS中的研究处于蓬勃发展时期。探索AS中巨噬细胞极化的差异基因表达及靶向治疗的分子机制是该研究领域的发展趋势，将为AS防治开拓新策略。

关键词：动脉粥样硬化；巨噬细胞极化；CiteSpace；文献计量学；可视化分析

中图分类号： R543.5；R364.2文献标志码： A文章编号：1000-503X（2023）04-0608-10

DOI：10.3881/j.issn.1000-503X.15493

Evolution of Research Related to Macrophage Polarization in

Atherosclerosis：A Visualization Analysis

PAN Juhong，CHEN Yueying，HU Yugang，ZHOU Qing

Department of Ultrasound Imaging，Renmin Hospital of Wuhan University，Wuhan 430060，China

Corresponding author：ZHOU Qing Tel：027-88041911，E-mail：qingzhou128@hotmail.com

ABSTRACT：Objective To explore the research status，hotspots，and development tendency of macrophage polarization （MP） in atherosclerosis （AS） by systematically reviewing and visually analyzing the articles published recently in this field，so as to provide new ideas for the basic research and translational research on MP in the prevention and treatment of AS.Methods SCI-Expanded was used as the data source for the retrieval of the articles involving MP in AS from 2012 to 2022.CiteSpace 6.1.R3 was employed to visualize the node information of the publishing country/region，institutions，authors，keywords，and citations.Results A total of 381 papers were included.The number of publications in the world showed an increasing trend year by year.China and the United States were leading this field in the number and centrality of publications，and Shandong University in China contributed the largest number of publications.The analysis of the key words and citations showed that the hotspots and frontiers in this field mainly included the pathogenesis of AS，MP markers，macrophage plasticity regulation，and potential therapeutic targets for AS.Conclusions The research on MP in AS was booming during 2012-2022.The differential gene expression and the molecular mechanism of targeted therapy of MP in AS are the research trends in this field，which will provide new measures for the prevention and treatment of AS.

Key words：atherosclerosis；macrophage polarization；CiteSpace；bibliometrics；visualization analysis

Acta Acad Med Sin，2023，45（4）：608-617

心腦血管疾病和外周血管疾病的患病率在全球范围内呈持续上升趋势，是中老年患者致死致残的首要原因^［1-4］，而动脉粥样硬化（atherosclerosis，AS）是导致此类疾病的主要病理基础^［5］。AS作为一种起自儿童时期的累及全身多系统血管壁的慢性炎症疾病，巨噬细胞极化在其发生发展中发挥关键作用^［6-7］。随着生物信息技术、纳米技术及医药学的发展，目前巨噬细胞极化已成为AS研究领域的焦点^［8-9］，已发表大量相关科学文献。然而，国内外鲜有研究从文献计量学角度对AS中的巨噬细胞极化^［10］进行分析。为了从宏观角度更好地了解近期巨噬细胞极化在AS中的研究现状、发展脉络、研究热点及潜在趋势，本研究拟运用基于CiteSpace知识图谱的文献计量学方法，以Web of Science核心合集数据库的子集Science Citation Index Expanded （SCI-Expanded）为数据源，对近10年发表的巨噬细胞极化在AS研究领域相关文献进行系统化梳理和可视化分析，旨在为后期开展相关研究提供参考和借鉴。

资料和方法

数据来源、文献纳入与排除 选取Web of Science核心合集数据库的子集SCI-Expanded为数据源。在保证查全率兼顾准确率的基础上，采用检索式：TS=（Atherosclerosis OR arteriosclerosis OR atherogenesis OR atheroma OR atherosclerotic OR scleratheroma OR plaque*）AND TS=（“macrophage* polari*”），限定发表时间为2012-01-01至2022-10-25，限定文献类型为“Article”和“Review”，限定语种为“English”，检索日期为2022年10月29日，共检索到541篇文献。通过阅读主题、摘要剔除不相关文献及去重处理后，最终获得381篇文献作为研究对象。以“全记录与引用的参考文献”格式下载数据文件，并命名为download_01.txt。

研究方法

研究工具：采用CiteSpace软件最新版本6.1.R3对download_01.txt进行数据分析。该软件由美国雷德赛尔大学信息科学与技术学院的陈超美教授与大连理工大学的WISE实验室基于Java 语言联合开发，是一款在数据可视化背景下发展起来的引文可视化分析软件，可将特定领域的研究现状、发展进程、演化趋势及内在联系绘制成直观的科学知识图谱^［11］。

参数设置：设置时间跨度从2012年1月至2022年10月，每1年为1个时间切片。节点类型依次选取国家、机构、作者、关键词和被引文献，节点选择标准为g-index，且设定k=25（国家、机构、作者及关键词）或k=10（被引文献）。其他均按默认参数设置。

数据分析及评估标准：（1）数据分析：通过统计年度发文量，对AS中巨噬细胞极化研究领域进行简单的时间分析，展现研究热度趋势；绘制国家/地区、机构科学合作网络图谱，对样本文献进行空间分析；对期刊、作者、文献进行共被引分析，并绘制文献共被引聚类图谱与聚类时间线图谱，分析当前AS巨噬细胞极化研究中的主要研究领域和具有突出贡献的期刊和作者；对关键词进行共现及突现词分析，并结合时线图分析巨噬细胞极化在AS研究中的热点演变脉络及前沿动向。（2）评估标准：在可视化科学知识图谱中，N代表频次或发文量，以节点的大小表示，与之呈正相关。E代表合作关系，以节点与节点间的连线数量表示，线条越粗表示出现频次越高，关系越密切。中介中心性则用以度量节点在整体网络中所起的桥梁连接作用大小。节点外层紫环标注代表中介中心性高（≥0.1），紫环越厚代表中心性越高，说明其在整体网络中影响力和重要程度越大。突现是指在一段时间内引用量突然增加，其节点/时间段用红色表示，对其分析有助于明晰该研究领域的前沿动态。被引文献的聚类分析采用关键词和对数似然率（log-likelihood ratio，LLR）算法提取聚类标签，聚类标签名取决该聚类中LLR值最大的关键词。一般认为聚类模块值>0.3意味着聚类结构显著；聚类平均轮廓值>0.5意味着聚类合理，>0.7意味着聚类令人信服。

统计学处理 将研究文献年度发文量导入Microsoft Office Excel 2016，进行年度發文量分析。以 CiteSpace 6.1.R3软件内置功能，计算节点的频次、中心性、突现、聚类标签LLR值、聚类模块值及聚类平均轮廓值。

结果

纳入文献 本研究最终纳入的381篇论文（论著295篇、综述86篇）发表在193种期刊上，来自44个国家/地区的261个研究机构，引用文献10 089篇，被引12 239次。

年发文量 按发表年度对纳入的381篇文献进行统计，结果显示近10 年全球关于巨噬细胞极化在AS研究领域的发文量呈上升趋势，2014至2015年发文量上升幅度较大，为快速增长期，中间略有波动，到2021年达到峰值（图1）。

国家/地区科学合作网络分析 国家/地区科学合作网络图谱显示，共44个国家/地区在该领域发表文章，相互间合作较为密切（E=100），中国虽然在该领域研究起步较晚，但贡献最大，发文量最多，达155篇，中介中心性排名第3；美国发文量排名第2，但中介中心性高达0.60（图2A）。发文量和中心性排名前5位的国家见表1。

机构科学合作网络分析 共有261个机构在AS巨噬细胞极化研究领域发表文章，但合作不够密切（E=243），发文量排名前5的机构中中国机构占4个，分别为山东大学、上海交通大学、中国医学科学院和哈尔滨医科大学，但中介中心性均为0。荷兰的阿姆斯特丹大学的中介中心性最高，也仅为0.02。荷兰的阿姆斯特丹大学和中国南方大学近年在该领域的研究突现明显（图2B、表2）。

期刊及作者共被引分析 期刊共被引频次前5名分别为ARTERIOSCL THROM VAS、CIRC RES、PLOS ONE、CIRCULATION、ATHEROSCLEROSIS，其中4种均为心血管专业领域具有重要影响力的权威期刊，其发表的相关研究构成了巨噬细胞极化在AS疾病领域的研究基础；ATHEROSCLEROSIS中心性最高（0.08），其汇集了各种来源的有关AS及其并发症和相关疾病的研究和调查的论文，在该领域具有一定的桥梁地位及重要作用（表3）。作者共被引网络图谱显示作者共被引频次前6位的研究者分别为 Moore KJ（119）、Murray PJ（103）、Gordon S（100）、Mantovani A（93）、Chinetti-Gbaguidi G（90）、Libby P（89），其中Chinetti-Gbaguidi G及 Libby P（图3中紫环标注）的中心性较高，分别为0.17和0.11（图3），说明二者在AS巨噬细胞极化领域的影响力较大。

文献共被引聚类及时间线图分析 被引频次及中心性排名前5位的文献见表4，以巨噬细胞表型与激活研究的相关文献居多，发表时间以2014至2016年居多。按中心性排序列出的前5篇参考文献中心性均大于0.10，其在该研究领域起到重要理论指导作用（表4）。其中中心性最高（0.30）的是由法国里尔巴斯德研究所的Chinetti-Gbaguidi等^［12］于2015年发表在NAT REV CARDIOL（2021年影响因子：49.421）上的文章：AS中的巨噬细胞亚群，该文讨论了AS病变中巨噬细胞表型的不同范围及其在斑块进展和稳定性中的潜在作用，指出AS斑块内巨噬细胞亚群的相对比例可能比总数更能反映斑块的表型和稳定性。文献共被引聚类网络图谱显示，聚类模块指数=0.7216，说明聚类结构显著，聚类轮廓性指数=0.8893，提示聚类令人信服。本研究选取前10个聚类模块进行分析，聚类编号越小，其集群纳入的样本规模越大。从主要集群来看，被引文献的研究内容主要集中在AS发病机制（#0、#4、#7）、巨噬细胞极化标志物及可塑性（#1、#6、#8、#9）以及潜在治疗靶点（#2、#3、#5）方面（图4）。从文献共被引聚类时间线图可将该领域研究按3个时间段划分，2014年前研究内容主要为巨噬细胞极化标志物、炎症疾病和差异基因表达，2014至2018年研究内容主要为人类单核细胞、巨噬细胞可塑性、相关病生理学以及由此衍生的潜在治疗靶点，2018年至今研究内容主要为AS斑块防治的潜在方法及前沿进展（图5）。

关键词共现及突现分析 关键词共现网络图谱显示，样本文献中，关键词巨噬细胞极化（macrophage polarization）、基因表达（gene expression）、激活（activation）、炎症（inflammation）及动脉粥样硬化（atherosclerosis）出现频次超过70，属于AS巨噬细胞极化研究领域的热点。高频词集中在基因表达、激活机制及炎症调节等方面（图6）。频次排名前10位的关键词中有5个中心性≥0.10，分别是基因表达（gene expression）、激活（activation）、巨噬细胞极化（macrophage polarization）、动脉粥样硬化（atherosclerosis）和交替激活（alternative activation），其中基因表达中心性最高（0.20）（表5），说明其在该领域的重要价值，寻找出AS巨噬细胞极化的相关核心基因将为研究AS的发病机制及研发各种靶向治疗手段提供理论依据。关键词突现分析显示，近10年研究趋势大致分为3个阶段：2012至2014年热点关键词为自然免疫（innate immunity）、树突细胞（dendritic cell），2015至2019年突现词剧增，从发文量看，也是该领域研究的稳步上升期，该时期的热点关键词为基因表达（gene expression）、交替激活（alternative activation）、胰岛素抵抗（insulin resistance）、治疗（therapy）等；2020至2022年热点关键词为氧化应激（oxidative stress）、炎症（inflammation）及机制（mechanism），代表该领域目前的前沿动向；小鼠（mice） 是AS巨噬细胞极化研究领域突现持续时间较长的关键词，说明近期该领域的研究多为基于小鼠动物模型的基础实验研究（图7）。

讨论

本研究应用CiteSpace软件对近10年全球巨噬细胞极化在AS中的相关研究文献进行了宏观可视化分析，以年发文量统计、频次和中心性排名、共现科学合作网络图谱、共被引网络图谱、文献聚类和时间线图分析、关键词突现等分析方式，展示了该领域的研究现状、实力分布、知识基础、主题演变、研究热點和发展前沿。

某领域发文量的变化反映该领域的动态发展趋势和受关注程度，也是预测未来发展的重要依据。按发表时间进行统计，巨噬细胞极化在AS中的相关研究年发文量总体呈上升趋势，反映了AS中的巨噬细胞极化研究数据日益受到关注及重视，该领域处于蓬勃发展时期，预测未来对巨噬细胞极化在AS领域中的研究热度将会持续增加。国家共现网络分析显示各国间合作较为密切。美国和中国是该领域的重要贡献者，发文量之和占总体发文量的64%，中心性排名分别居首位及第3位，表明美中两国在该研究领域占据优势，其中美国的国际合作较为紧密，在全球具有重要影响力。机构合作网络分析显示，发文量排名前5的机构中中国机构占4个，分别为山东大学、上海交通大学、中国医学科学院和哈尔滨医科大学，表明该研究领域在我国高等教育机构得到广泛关注和深入研究。但我国各机构的中介中心性均较低，全球其他机构包括中介中心性最高的荷兰阿姆斯特丹大学，也仅为0.02，表明全球各机构间在AS巨噬细胞极化研究领域的合作性不高，提示各机构间应加强合作与交流。荷兰的阿姆斯特丹大学和我国的南方大学2012至2022年在该领域的研究突现明显，表明国际上对AS中巨噬细胞极化的关注持续升温。美国纽约大学的Moore等^［13］作为被引频次最高的作者，其于2011年发表在CELL的《巨噬细胞在动脉粥样硬化发病机制中的作用》在样本文献中被引20次，该文总结巨噬细胞在AS发病的每个阶段均起到中心作用。通过国家、机构及作者共现网络图谱分析，可以明确该领域领先的国家、研究机构及学者，有助于研究人员进行针对性的学习和合作交流。

被引文献的分析可以展示某一研究领域的知识基础和内在结构。2016年华盛顿大学的Tabas等^［14］发表在CIRC RES的《巨噬细胞在动脉粥样硬化不同阶段的表型和功能》被引频次最高，文中讨论了AS不同阶段的不同表型及增殖、迁移、吞噬、凋亡等功能的变化。本研究显示该领域高被引文献和高中心性的被引文献较为一致，多为AS中巨噬细胞极化、可塑性、不同亚型表现及功能在疾病不同阶段的调节机制的综述性文章，对该领域的知识进行了有效的总结和更新。目前认为巨噬细胞具有多样性和可塑性两个特征，M1型巨噬细胞是促炎细胞，在宿主防御感染中发挥核心作用，而M2型巨噬细胞与抗炎反应和组织重塑有关^［15］，M1型多位于斑块肩部，M2型多位于血管外膜组织^［16］。巨噬细胞吞噬脂蛋白在血管壁内的聚集是AS的一个标志^［12］，巨噬细胞极化受周围微环境影响，从而发生极化、胞葬、增殖或凋亡，最终可能导致局部蛋白水解、斑块破裂和血栓性血管疾病，如心肌梗死、中风和心源性猝死^［17-18］。

文献共被引时间线图在文献共被引聚类基础上构建，聚类让读者不仅可以观察到共被引分析文献之间单纯的施引被引联系，还能直观发现从文本内容角度衍生的主题之间的联系。时间线图以文献初次出现年份为横轴，聚类主题编号及名称为纵轴，反映研究主题随时间的演进和跨度，同时还能提供特定时区的关键参考文献。此外，关键词突现分析体现某段时期的研究前沿，从而也能从另一方面展现该领域探索主题的演化脉络。本研究文献共被引时间线图与关键词突现分析结果大致相同，可按时间顺序将该领域研究主题历史演进划分为3个阶段：2012至2013年处于起步阶段，相关发文较少，引文对应也较少，研究主题集中在巨噬细胞极化标志物、炎症疾病和差异基因表达，该时期高被引的两篇关键文献分别是Khallou-Laschet等^［19］于2010年发表的《实验性动脉粥样硬化中巨噬细胞的可塑性》和Moore 等^［13］于2011年发表的《巨噬细胞在动脉粥样硬化发病机制中的作用》，发现巨噬细胞在体内外的可塑性（极化及复极）及在AS发生进展不同阶段的重要作用，为后续研究奠定了理论基础。2014至2019年为该领域快速发展期，发文量明显上升，研究主题剧增，包括人类单核细胞、巨噬细胞可塑性（交替激活）、胰岛素抵抗、相关病生理学以及AS潜在治疗靶点等，其中里程碑参考文献是Murray等^［20］于2014发表的权威性文章《巨噬细胞活化和极化：命名法和实验指南》，系统性地对巨噬细胞极化的相关术语进行了规范，同时对体内外动物实验及以人为对象的研究作出了标准化建议。2020至2022年该领域研究保持持续增长，研究主题主要围绕氧化应激、炎症、机制和相关AS斑块防治的潜在方法等方面展开，这一时期最重要的文献《动脉粥样硬化消退中的巨噬细胞》 来自纽约大学Barrett^［21］，发表于2020年，其综述了AS病变消退中巨噬细胞表型和分子调节特征，为开发AS防治的潜在方法提供了方向和指导，这也是当前的研究前沿。

因此，纵观近10年，该领域从研究巨噬细胞极化标志物、炎症、差异基因表达等基础方面逐渐演变为研究巨噬细胞可塑性调控和AS潜在治疗靶点及防治方法等应用方向^［22-24］。 文獻共被引时间线图及关键词突现分析展示了该领域的发展脉络，也提示了当前或未来的研究前沿。

关键词是文章核心内容的高度凝练，因此，可用高频关键词分析某一领域的研究热点。某时期高突现强度的关键词反映这一时期的研究热点和前沿领域。前10位高频关键词和关键词突现分析显示，巨噬细胞极化在AS的相关领域研究热点主要为巨噬细胞极化标志物、基因表达、AS发病机制、炎症、巨噬细胞可塑性调控以及AS潜在治疗靶点，其中后两者是现阶段该领域的前沿，这也与被引文献时间线图分析较为一致。AS的发病机制复杂，至今并未明确，可能涉及脂质失衡、炎症反应及细胞免疫等；鉴于降脂治疗及各种AS危险因素控制措施不能完全逆转AS，巨噬细胞的多样性及可塑性使通过各种生物、化学及物理方式靶向调控巨噬细胞极化成为AS防治的研究热点^［25-27］。本研究中作为全球该领域发文排名第5的哈尔滨医科大学田野教授团队，近年致力于探索通过声动力疗法靶向调控巨噬细胞极化、凋亡、胞葬从而防治AS，从细胞到动物模型，再到临床的随机对照研究，从声动力疗法的疗效深入到机制研究，做了大量的工作，揭示了无创的物理治疗可能是AS防治的一种有前景的新策略^［28-32］。

目前，巨噬细胞极化在AS中的文献研究主要集中在细胞、分子、基因、代谢等微观层面，多基于体外单细胞实验或基因改造动物模型，但是这些基础实验都难以模拟人体AS病变发生、发展全过程及巨噬细胞极化的微环境^［33］，研究结果难以向临床转化。随着生物医学工程及纳米靶向技术的深入研究^［34-35］，期望未来能构建基于人源组织工程AS模型及模拟人体真实环境的微流控系统探索其发病机制，同时寻找AS防治的新靶点，明确靶向治疗的分子机制。

本研究的不足：本研究纳入的AS研究中巨噬细胞极化的相关研究文献来源于Web of Science核心合集数据库的子集SCI-Expanded数据库，未在SCI-Expanded中收录的文献被遗漏，且只纳入了英文文献，因此，数据的完整性尚存在不足，报告结果可能会受到一定的影响；另外，与其他采用文献计量学的研究报告^［36-37］相似，本研究可能忽略了样本文献中包含的丰富语义信息，分析该领域的演化视角较为单一。但是，SCI-Expanded作为医学领域全球最具有影响力的数据库，是医学文献科学计量分析中最常用的数据库，收录了该领域绝大多数的具有高影响力的研究文献，因此，本研究的结论仍有一定的参考价值。另一方面，相关研究主体及关键词的可视化分析有助于研究人员快速直观了解AS巨噬细胞极化的发展脉络和当前研究热点。

综上，本研究在CiteSpace文献计量学分析的基础上，系统地总结了近10年巨噬细胞极化在AS中的研究现状、演变过程及最新进展，并分析了其局限性和前景。目前，巨噬细胞极化在AS中的研究处于蓬勃发展时期。探索AS中巨噬细胞极化的差异基因表达及靶向治疗的分子机制是该研究领域的发展趋势，将开拓AS防治的潜在领域。构建人源组织工程AS疾病模型及微流控体系可能是未来AS研究领域的发展趋势，应予以进一步的探索和研究。

參 考 文 献

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（收稿日期：2023-01-09）