眼睑痉挛A型肉毒杆菌毒素注射不同点位的效果研究

张鹏 钟裕

【摘要】  目的    探讨眼睑痉挛采用A型肉毒杆菌毒素不同点位注射治疗的效果。方法    将60例眼睑痉挛患者随机分为2组，Ⅰ组30例，接受筋膜前注射；Ⅱ组30例，接受睑板前注射。注射前和注射3个月后评定痉挛强度分级，评估注射后起效时间、有效时间及并发症。结果    治疗前2组患者眼睑痉挛程度分级比较，差异无统计学意义（P>0.05）；治疗3个月后Ⅱ组痉挛程度分级优于Ⅰ组，差异有统计学意义（P<0.05）；起效时间Ⅱ组快于Ⅰ组，差异有统计学意义（P<0.05）；有效时间Ⅱ组长于Ⅰ组，差异有统计学意义（P<0.05）；上睑下垂的发生率Ⅱ组低于Ⅰ组，差异有统计学意义（P<0.05）。结论    眼睑痉挛患者睑板前注射A型肉毒杆菌毒素可有效改善痉挛程度，且起效时间更快、有效时间更长、上睑下垂情况发生更少。

【关键词】  眼睑痉挛； A型肉毒杆菌毒素； 注射部位

Based on the study effects of injection site A botulinum toxin in treatment of eyelid dystonia

Zhang Peng 1，Zhong Yu 2.1 The Traditional Chinese Medicine Hospital of Longyan City，Longyan，Fujian   364000；2 The Longyan First Affiliated Hospital of Fujian Medical University，Longyan，Fujian   364000

【Abstract】  Objective    To study effects of injection site A botulinum toxin in treatment of eyelid dystonia. Methods    60 patients in eyelid dystonia were divided into two groups.Ⅰ group 30 cases，was given preseptal injection treatment. Ⅱ group 30 cases，was given pretarsal injection treatment.The evalution of cohen spasm classification was done in before injection，the three months after injection treating.The evalution of the onset time，the useful time and complication were done in after injection treating. Results    Cohen spasm classification in two group was no significant difference in before injection treating（P>0.05）.The three months after injection treating，cohen spasm classification in two group was obviously superior to those of before injection（P<0.05），the relieving spasms Ⅱ group was better than that Ⅰ group（P<0.05）.The onset time of Ⅱ group was faster than that Ⅰ group（P<0.05）.The useful time of Ⅱ group was longer than that Ⅰ group（P<0.05）.The rate of blepharoptosis in Ⅱ group was belower than that in Ⅰgroup（P<0.05）. Conclusion    Cohen spasm classification in two group was significant effct in after injection treating. The onset time in Ⅱ group was faster than that in Ⅰ group A.The useful time in Ⅱ group was longer than that in Ⅰ group. Blepharoptosis in Ⅱ group was belower than that in Ⅰgroup.

【Key Words】  Eyelid dystonia； A Botulinum toxin； Injection sites

中圖分类号：R777.1        文献标识码：A        文章编号：1672-1721（2023）22-0008-04

DOI：10.19435/j.1672-1721.2023.22.003

眼睑痉挛是指眼、眶和眶周轮匝肌的不自主痉挛性收缩，是一种比较常见的局灶性肌张力障碍性疾病，可分为继发性和原发性。继发性指角膜炎、结膜炎、倒睫、睑缘炎及眼部手术后等多种明确病因引起的眼睑痉挛；原发性是一种不明原因的眼睑痉挛，排除神经系统或有其他类似眼睑痉挛症状和体征的疾病，所有不明原因的眼睑持续痉挛性收缩均为原发性眼睑痉挛。继发性眼睑痉挛一般在治疗原发病去除病因后痉挛会消失。原发性眼睑痉挛的治疗比较棘手，临床治疗方法众多，如局部按摩、针灸治疗、镇静药物、抗惊厥药物、局部封闭注射、A型肉毒杆菌毒素注射、外科手术、光调色法、经颅磁刺激、灸法、耳穴法、中医中药等，各种治疗效果不一，都有一定的优势和局限性。目前A型肉毒杆菌毒素注射是治疗眼睑痉挛最有效的手段，本研究探讨了A型肉毒杆菌毒素不同点位注射在原发性眼睑痉挛患者中的治疗效果，报告如下。

1    资料与方法

1.1    临床资料    采用前瞻性研究，选择2019年7月—2021年6月在龙岩市中医院和福建医科大学附属龙岩第一医院就诊的60例原发性眼睑痉挛患者作为研究对象。入组标准：诊断依据肌张力障碍诊断与治疗指南的标准，均为双侧眼睑痉挛患者；排除眼科及神经内科其他疾病；头颅CT或MRI检查无异常。将患者随机分为Ⅰ组和Ⅱ组，每组30例。Ⅰ组患者男性12例，女性18例；病程6～72个月，平均（28.32±6.17）个月；年龄35～72岁，平均年龄（53.63±8.16）岁。Ⅱ组患者男性13例，女性17例；病程6～72个月，平均（27.84±8.02）个月；年龄36～73岁，平均年龄（54.35±7.62）岁。2组一般情况相比较差异无统计学意义（P>0.05）。

1.2    治疗方法    选择兰州生物制品研究所有限责任公司生产的A型肉毒杆菌毒素（衡力），100 U/瓶，用 0.9 ％氯化钠注射液稀释成2.5 U/0.1 mL，行眼部面部多点注射，采用1 mL皮试注射器4.5号针头，20°角进针，每点注射0.1 mL（2.5 U），总剂量不超过50 U。Ⅰ组患者选取眼睑筋膜前及眶部连接的部位注射

3点，2点位于上睑内外侧，1点位于下睑外侧。Ⅱ组患者选取眼睑睑板前注射4点，睫毛上内、外侧、睫毛下中外侧各1个点位。2组患者同时注射外眦外侧眶部1点、眉头1点。治疗观察期间不接受其他任何治疗。

1.3    观察指标    2组在A型肉毒杆菌毒素注射治疗前及接受注射治疗后3个月进行Cohen痉挛程度分级[1]。0级，无痉挛；Ⅰ级，外部刺激引起瞬目增多或面肌轻度颤动；Ⅱ级，眼睑、面肌自发轻微颤动，无功能障碍；Ⅲ级，痉挛明显，有轻微功能障碍；Ⅳ级，严重痉挛和功能障碍，如患者因不能持续睁眼而无法看书，独自行走困难。

疗效判定标准[1]：治疗后眼睑痉挛由Ⅰ～Ⅳ级降到0级为完全矫正，由Ⅱ～Ⅲ级降低到Ⅰ～Ⅱ级为明显矫正，Ⅳ级降低到Ⅲ级为部分矫正，治疗后无改善为无效矫正。以安全矫正+明显矫正+部分矫正判定总有效率。通过向患者发问卷表，调查注射后起效时间、痉挛缓解有效时间以及治疗后出现的并发症。

1.4    统计学方法    使用SPSS 22.0统计学软件进行数据分析，计量资料以x±s表示，行t检验，计数资料行χ2检验，等级资料行秩和检验，P<0.05为差异具有统计学意义。

2    结果

2.1    2组患者治疗前后痉挛程度比较    2组患者治疗前痉挛程度分级比较，差异无统计学意义（P>0.05）；Ⅱ组患者治疗后痉挛程度优于Ⅰ组，差异有统计学意义（P<0.05），见表1。

2.2    2组患者疗效比较    Ⅱ组患者的总有效率高于Ⅰ组，差异具有统计学意义（P<0.05），見表2。

2.3    2组患者临床起效时间及有效时间比较    Ⅱ组患者临床起效时间快于Ⅰ组，痉挛控制有效时间长于Ⅰ组，差异均有统计学意义（P<0.05），见表3。

2.4    2组患者并发症发生率比较    Ⅱ组患者上睑下垂发生率低于Ⅰ组，差异有统计学意义（P<0.05）；2组患者眼部不适感、肿胀淤斑发生率比较差异无统计学意义（P>0.05）。见表4。

3    讨论

正常瞬目的过程是闭睑肌和开睑肌协同作用的结果，闭睑肌包括眼周轮匝肌、皱眉肌、降眉肌，开睑肌包括提上睑肌、额肌。眼睑痉挛相关的眼周轮匝肌、皱眉肌、降眉肌、提上睑肌、额肌均受外周躯体神经系统的面神经支配。眼轮匝肌是一呈横椭圆形环绕睑裂向心分布的薄层肌肉，覆盖眼睑和眶周结构，主要功能是闭合眼睑，同时参与眼部及眼周的各种表情动作，按照所在的位置不同可分为睑部眼轮匝肌和眶部眼轮匝肌，睑部眼轮匝肌又可分为睑板前部分和眶隔筋膜前部分[2]。睑部眼轮匝肌负责无意识眨眼，眶部眼轮匝肌负责自主眨眼。眶部眼轮匝肌及眶隔筋膜前部分受面神经支配，为随意肌，收缩时力量较大；睑部眼轮匝肌受双重神经支配，除了随意运动外，还有反射性闭睑运动，两部分可以同时或单独发生麻痹或痉挛[3]。

眼睑痉挛是闭睑肌和开睑肌协同作用失调所致，原发性眼睑痉挛是局限性肌张力障碍性疾病，反复发作的眼睑和眶周轮匝肌非自发性痉挛收缩，表现为双眼频繁眨眼或不断加重的睁眼困难，病情严重者会影响视物，明显干扰正常生活，也会造成患者面部不美观及心理功能障碍。有研究表明，患病人群中患广泛焦虑及重度抑郁症的比例明显增高，可见该病对患者生理及心理健康均有较大影响[4]。

原发性眼睑痉挛病因尚不清楚，大部分患者是散发病例，仅20%～30%的病例有家族史[5]。有研究[6]认为，该病可能是因小脑前下动脉、小脑后下动脉及椎动脉的压迫引起，面神经延伸出脑干的部分是中枢性少突胶质细胞和周围性雪旺细胞髓鞘的交汇处，容易受血管压迫、激惹；或者因为脑基底节损害、基底动脉功能异常导致神经递质平衡失调，黑质纹状体γ-氨基丁酸能神经元功能低下而导致的多巴胺受体超敏，或多巴胺递质失衡及胆碱能神经过度活跃，或与环境因素促发及遗传易感性导致的脑皮质抑制，引起相关神经肌肉异常兴奋有关。也有研究[7]认为该病可能与大脑基底神经节异常代谢引起第Ⅶ对脑神经电活动过多有关，大脑活动异常的原因通常为接触毒物、头部创伤、精神压力等，因此在工作紧张和生活压力较大的城市生活的人群患病风险增加。

原发性眼睑痉挛临床治疗方法较多，多采用分级治疗措施，即对于Ⅰ～Ⅱ级的患者多采用口服药物、局部药物注射、针灸等治疗，对于Ⅲ～Ⅳ级患者首选A型肉毒杆菌毒素注射治疗，药物注射治疗无效或者伴有上睑下垂、眼睑横径缩小等并发症时可以进行外科手术治疗。但口服药物、针灸疗效不佳，长期服用药物副作用较大；手术治疗较为复杂，而且并发症较多，多数患者难以接受。A型肉毒杆菌毒素注射是目前治疗眼睑痉挛的首选方法。

肉毒杆菌毒素是肉毒杆菌产生的含有高分子蛋白的神经毒素，根据抗原分型可以分为8种，其中A型常见于人类肉毒中毒，而且毒性容易保存。1981年Jankovic教授首次对眼睑痉挛的患者进行肉毒毒素的注射治疗。1989年A型肉毒毒素（Botox）作为第1个通过美国药监局认证的肉毒毒素制品，被允许用于治疗斜视、眼睑痉挛以及面神经功能异常，包括半侧面部痉挛。

A型肉毒杆菌毒素注射现在是国际上推荐治疗眼睑痉挛的首选方法，是大家推荐的眼睑痉挛一线治疗方式，肉毒毒素治疗应用在中国专家中也达成了共识。其优点是作用快、疗效显著、安全性较高，作用机制是注射后的肉毒毒素结合在神经肌肉接头胆碱能神经末梢的受体部位，乙酰胆碱被阻断在胞浆内，不能通过神经肌肉接点，神经不再传递介质，使肌肉发生麻痹，从而降低肌张力，缓解肌痉挛，达到缓解症状的目的。有研究[8]表明，A型肉毒杆菌毒素改善眼睑痉挛运动症状，不仅通过其外周作用，还可能存在一定的中枢作用，A型肉毒杆菌毒素注射后原发性眼睑痉挛患者三叉神经感觉传导通路兴奋性降低，皮质下至辅助运动皮质通路兴奋性降低。

影响疗效最重要的因素是正确选择注射肌肉及注射位点，必须熟练掌握眼周肌肉、面肌的解剖和功能。A型肉毒杆菌毒素注射治疗眼睑痉挛，注射部位选择眼睑部，而眼睑部主要包括筋膜前及睑板前肌肉。本研究Ⅰ组患者选取眼睑筋膜前及眶部连接的部位注射3点，其中2点位于上睑内、外侧，1点位于下睑外侧；Ⅱ组患者选取眼睑睑板前注射4点，睫毛上内、外侧，睫毛下、中外侧各1个点位，2组患者同时注射外眦外侧眶部1点、眉头1点。2组患者注射A型肉毒杆菌毒素治疗3个月后，Ⅱ组患者痉挛程度分级优于Ⅰ组，差异有统计学意义（P<0.01），且总有效率明显高于Ⅰ组（P<0.05）。睑板前点位注射组临床起效时间快于筋膜前点位注射组，痉挛控制有效时间比筋膜前点位注射组更长，差异有统计学意义（P<0.01）。有研究认为，眼睑痉挛患者注射A型肉毒毒素取眼轮匝肌睫部，不仅能够提高治疗效果，改善临床症状，而且起效时间较快，未明显增加不良反应[9]。本研究结论与其一致，证明睑板前注射相比筋膜前注射，在起效时间、疗效持续时间、痉挛程度评分改善方面均更有效。有小样本资料研究显示，A型肉毒杆菌毒素药物的浓度可能与持续时间有关，浓度较高组比浓度较低组持续时间更长[10-11]。本研究使用的A型肉毒杆菌毒素浓度2组均为2.5 U/0.1 mL，不存在浓度高低的差别。近几年来，多种疗法联合应用治疗原发性眼睑痉挛的情况逐渐增多，比如轻度患者进行心理干预、中医药、眼轮匝肌封闭治疗，中重度患者进行A型肉毒杆菌毒素注射、经颅磁刺激、复方樟柳碱注射等治疗，提高了疗效，增加了维持治疗时间，同时降低了副作用发生率[12]。

A型肉毒杆菌毒素注射后的化学去神经作用是暂时的，终板的独立发芽形成新的神经连接，新的神经肌肉传导建立，乙酰胆碱正常释放，导致眼睑痉挛症状再次出现，新的运动终板形成一般需要12～24周，恰好与临床疗效持续3～6个月相吻合。本研究注射6个月后评估2组复发率高达90%以上，证明了A型肉毒杆菌毒素疗效维持3～6个月时间，复发后需要重复注射。A型肉毒杆菌毒素眼睑局部注射后，可能会出现局部肿胀、瘀斑、睑下垂、眼睛流泪或干涩不适等并发症或不良反应，一般是可逆的，恢复一段时间后可以自行消失。本研究在筋膜前注射患者上睑下垂发生率高于睑板前注射，差异有统计学意义（P<0.05），其他并发症方面无明显差异。有学者[10]认为仅在筋膜前注射时患者发生上睑下垂，可能与A型肉毒杆菌毒素筋膜前注射较容易影响到上睑提肌的力量有关。本研究病例不多，有待于將来进一步观察。

综上所述，原发性眼睑痉挛患者选择A型肉毒杆菌毒素眼睑睑板前点位注射较筋膜前点位注射可更有效改善痉挛程度，且起效更快，维持时间更长，发生上睑下垂的并发症更少，安全性高，值得临床推广。

参考文献

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（收稿日期：2023-05-20）