卒中后防治咳嗽反射障碍的研究进展∗

贾坤平，蔡国锋，刘关平，许胜男，吴建丽△

1 黑龙江中医药大学附属第二医院哈南分院，黑龙江 哈尔滨 150060；2 黑龙江中医药大学研究生院，黑龙江 哈尔滨 150040

咳嗽反射可有效地排除气管内分泌物，减少因痰液引流不畅所致的呼吸道阻塞、肺不张、支气管扩张等并发症的发生。据统计，卒中后咳嗽功能障碍的发生率为17.6%～46.9%［1-2］。卒中后咳嗽反射能力是评估误吸、肺部感染可能的重要因素，也是人工气道拔管的重要指征，笔者在临床长期从事重症卒中及颅脑损伤后气管切开插管拔管困难患者的治疗工作，发现卒中后气管切开的发生多数与咳嗽反射障碍有关，故咳嗽反射重塑具有十分重要的临床意义。笔者回顾总结了近年来对咳嗽反射的研究进展和脑卒中对咳嗽反射的影响及相关治疗方法，以期对未来的相关研究有所裨益。

1 咳嗽反射的研究现状

咳嗽是清除气管内分泌物及肺内异物的一种重要方式，它需要呼吸肌和喉内肌的协调激活。在咳嗽动作中，吸气肌肉先收缩，使空气吸入肺部，呼气肌肉收缩会使胸腔内的压力对闭合性声门产生压力。最后，声门迅速打开，释放出一股气流，产生特有的咳嗽声，并将异物或分泌物从肺部移向咽［3］。咳嗽是一种复杂的反应，它依赖于从气道开始的感觉过程，涉及复杂的脑干和高级的大脑控制系统（皮层和皮层下）［4］。

1.1 “咳嗽冲动”的产生在呼吸回路中加咳嗽诱发剂辣椒素［5］等会导致一种感觉，我们称之为“咳嗽冲动”（urge-to-cough，UTC）。UTC 是咳嗽动机-行为系统的大脑组成部分［6］，在提出的咳嗽动机系统中，气道刺激会产生一种“咳嗽冲动”，然后与对“咳嗽”反应的认知欲望相匹配。如果咳嗽是由运动动作系统产生的，对咳嗽的下行认知驱动会激活脑干咳嗽神经网络。呼吸系统中的感受器向大脑提供感觉反馈，指示是否发生了咳嗽、咳嗽运动模式和咳嗽的程度。边缘系统利用这些信息来判断咳嗽行为是否满足了这种冲动。如果这种咳嗽冲动被满足，那么咳嗽停止。如果这种强烈的欲望没有得到满足，那么这种强烈的咳嗽将继续刺激中枢神经系统。在这个咳嗽动机系统的中心部分是内在的大脑机制，它可以被激活来启动一个刺激咳嗽的循环。

研究人员首先在健康的志愿者身上实验，让他们吸入呼吸道刺激物辣椒素。咳嗽冲动的阈值低于引发咳嗽运动反应的阈值；然而，咳嗽冲动强度以剂量依赖的方式增加，并与引起咳嗽的次数相关［7］。

1.2 咳嗽反射的分类在教科书中有3 种不同类型的咳嗽被描述：自主咳嗽（voluntary cough，VC）、反射性咳嗽（reflex cough，RC）和呼气反射（expiration reflex，ER）［8］，或许还有更多的细分。至少有5 种不同类型的由迷走神经传入感受器引起的咳嗽［9］，它们和它们之间的相互作用可能会产生不同的咳嗽模式。

1.2.1 VC VC 有吸气，压缩和排出阶段。它起源于大脑皮层，强度可以通过气流、胃/食管压力、呼气肌肌电图和声音强度来测量。VC 与UTC 有关。为了诱发VC，患者被要求“深呼吸并咳嗽”。但是如果只是告诉他们“咳嗽”，他们仍然会从一个深吸气开始。试验中，受试者被要求咳嗽。受试者被要求产生的咳嗽是基于实验者希望受试者产生的咳嗽强度。此时，受试者的气道传入不被刺激，感觉元件被绕过［6］。据报道，随着自主咳嗽强度的增加，腹部肌电图峰值增加。

VC 被广泛用于检测中风等疾病患者的误吸风险，而且有充分的理由。如果主观评估，它是快速的，不涉及仪器。与主观测量相比，中风后VC的客观测量值（气流、压力、呼气肌肌电图）能更好地预测误吸的风险［10］。然而，尽管所需要的仪器相当简单，但它可能会妨碍对病人的评估和治疗。需要面罩和流量计、电感衣或加速计［11］。为了更全面的分析，需要呼气肌肌电图和胃或食道压力检查。如果患者意识清醒，但不能对VC 的请求作出反应，这可能意味着咳嗽的皮质下行通路受到了损害。

1.2.2 RC RC 是肺部疾病和气道刺激引起的“典型”咳嗽，是相关研究最为广泛的咳嗽类型。反射性咳嗽是通过使用化学刺激物或机械刺激的感觉刺激周围气道传入引起的。辣椒素［12］等化学刺激物会刺激气道传入，而引发咳嗽的刺激物的转导已经得到了很好的研究和表征［13］。它包括最初的深吸气（吸气阶段），接着是声门关闭和呼气努力（压缩阶段），然后声门打开与强迫呼气（排出阶段）。因此它模仿了VC 的一般模式。然而，客观试验表明，VC 和RC 的神经学模式存在明显差异［10，14］。在一次咳嗽（咳嗽发作或咳嗽期）中可能有多个声门关闭和呼气用力［7］。RC的气道保护作用更明显，更容易排出已到达下气道和可能堵塞、损伤或刺激下气道的物质；最初的吸气可能会把这些物质拉到气道的深处，但它会提供一个更大的空气量和流量去驱逐它。

RC 测试通常是通过使患者吸气来进行的，不管是在潮汐呼吸还是在深度自主呼吸时，吸入一种诸如辣椒素、柠檬酸、酒石酸或蒸馏水等可引起呼吸道反应的气溶胶。通常情况下，浓度会增加，直到患者咳嗽两次（C2“阈值”），然后咳嗽五次（C5“灵敏度”），结果通常是主观确定的，尽管也使用了客观方法［7］。RC 评估已经应用于中风患者［15］，它涉及到相当繁琐的设备（包括面罩和气雾剂给药设备），可能会干扰患者评估或治疗。由于正常人群的咳嗽反射敏感性变化较大，故而该实验结果的临床意义具有一定局限性［16］。

1.2.3 喉呼气反射 当固体或液体物质或化学刺激物接触到声带时，就会产生这种反应。它包括声门的迅速闭合，伴随着强烈的反射性呼气用力使得声门打开和肺部气体排出，被声门的进一步闭合和呼气用力打断，整个过程包括一个复杂的回合，是起到保护的主要机制之一［17］。在ER 之前没有初步的吸气；这将使其阻止固体或液体物质进入肺部，尽管在一轮呼气努力后会有代偿性吸气。通过清嗓子，可以自动引出喉呼气反射。它通常是通过实验测试，要求患者先呼气，然后吸入一小块20%酒石酸的浓缩气溶胶诱发［18］。

1.2.4 呛咳 如中风等中枢神经系统疾病患者，吞咽时可发生咳嗽。这可能是在临床吞咽检查时报告的，通常通过向咽后部注射一些液体来测试（如MWST，改良饮水试验）。推测咽部物质进入声门，“咳嗽”阻止其吸入。改良的钡吞咽检查常被用作一种检测方法，其优点是如果发生误吸，放射学技术可以显示其存在。

1.2.5 认知咳嗽 认知咳嗽，被认为是紧张咳嗽、焦虑咳嗽或与压力相关的咳嗽。咳嗽作为一种与气道功能无关的行为信号，很少受到关注，但它却像一个人在餐馆里试图引起服务员的注意一样普遍。对这类咳嗽的研究需要独特的实验方法，包括对受试者的心理状态和特征的评估。

2 脑卒中对咳嗽反射的影响

研究表明，急性半球卒中患者的自主和反射性咳嗽峰流受损［10］，患者卒中越严重，咳嗽峰流越差。中风面积越大，咳嗽受损的风险更高，但与左右半球的病变关系不大［19］。初级感觉和感觉运动整合区受损与咳嗽运动反应受损有关，而（副）边缘区病变只与咳嗽反射和肺炎有关。在一项功能性核磁共振研究中，SIMONYAN 等［20］在咳嗽时发现，与咳嗽反射受损相关的相同大脑区域的激活；在另一项功能成像研究中，清喉导致扣带区、额叶和中央周围皮质、颞上回和颞中回的激活［21］均提示了这些区域与气道保护的相关性。

咳嗽诱发实验是评估咳嗽反射敏感性和评估疗效的一个经典实验［22］。研究发现，出血性和脑干中风可以延迟咳嗽诱发实验，引起咳嗽需要更高浓度的柠檬酸［19］。早期的研究还将性别描述为咳嗽反应中最具影响力的人口统计学变量，因为女性咳嗽受体对吸入柠檬酸［23-24］、辣椒素、酒石酸及甘露醇［25-26］等的内在敏感性比男性高［19］，但与年龄无明显相关性［27］。研究中延迟的咳嗽诱发实验反应也与高致残性中风有关：出血性中风比缺血性中风的3 个月预后更差，具有更高的致残性和死亡率。脑干中风患者也比大脑半球中风患者表现出延迟的咳嗽敏感性。

在咳嗽和呼吸肌功能的详细生理研究中，将急性中风患者与健康对照组进行比较，结果发现，中风患者的呼吸肌肉强度和咳嗽参数降低了三分之一到二分之一［10］。这在自主和反射性咳嗽中得到了证实。卒中组与对照组在喉内肌功能方面无差异；当肌肉受到外周刺激时，呼吸肌功能也发生变化。这些结果表明，咳嗽和呼吸肌功能的明显损害发生于急性中风；咳嗽功能的损害可能与呼吸肌无力有关，而不是声门层面的功能障碍；呼吸肌无力与运动通路的中心部分有关（即中风病变）。

3 卒中后防治咳嗽反射障碍

目前对卒中后出现的咳嗽反射减弱或消失的治疗，国内外并没有较好的治疗方案。研究表明，呼吸肌训练通过改善吸气［28］来增强咳嗽反射功能。但KULNIK 等［29］则认为呼吸肌训练对增加肌肉力量或咳嗽效果没有显著的影响。祖国医学以其“急则治其标”和“未病先防，既病传变”的治则，在脑卒中的治疗中具有多途径、多靶点的治疗优势，广泛应用于临床脑卒中的防治。但其多途径、多靶点的治疗优势并未在脑出血后咳嗽反射障碍的防治中凸显出来，鲜少有相关文献报道。

4 问题与展望

咳嗽是一个复杂的反射弧，包括传入、中枢和传出通路，感觉冲动通过迷走神经传导到位于脑干的咳嗽中枢，初级和二级神经元之间的突触联系在咳嗽中枢发生。当损伤影响控制咳嗽反射（脑干）的解剖结构时，咳嗽反射功能被延迟。而当损伤影响皮层结构时，咳嗽反射功能只有在严重损伤（出血性或广泛的循环性梗死）时才会改变。

目前有关咳嗽的研究较多［30-31］，但相关咳嗽障碍的研究甚少。笔者在临床从事重症卒中及颅脑损伤等疾病后气管切开插管拔管困难患者的治疗工作，已收治来自全国各地气管插管拔管困难的患者百余例并均成功拔管，发现该类患者的一大特征为中枢受损后出现的咳嗽反射减弱，甚至不会自主咳嗽。然而，对于与咳嗽反应受损相关的中风的临床和神经学特征及其对临床结果的影响，我们知之甚少。以恢复咳嗽反射功能进而完成气管插管，拔管为目的的研究更是少之又少。此前笔者团队在此研究领域已取得初步的研究进展。经课题组前期的临床研究发现，“交叉电项针”可促进脑出血后气管切开插管患者咳嗽反射的重塑，促进气道异物及过多的分泌物排出，防治呼吸道感染，临床疗效安全可靠［32-33］，并通过实验证实其具有一定脑保护作用［34］。后续将在临床工作中应用功能性核磁共振等技术对咳嗽功能的重塑进行更直观的研究，并展开基础研究对其机制进行深入探讨。同时，有研究表明，阿片类药物可抑制咳嗽反射，其止咳机制可能是作用于咳嗽中枢或是外周气道的M 和K 受体。那么阿片类药物的抑制剂是否可以增强咳嗽反射呢？均有待临床的进一步验证。此外，咳嗽反射涉及的呼吸肌及喉肌力量的恢复与评估，也可作为评价咳嗽反射重塑的指标，为临床提供治疗思路。