阿加曲班序贯疗法联合rt-PA溶栓治疗急性缺血性脑卒中的疗效及对患者出血性转化的影响

余晓斐，张莉，张亚恒

1.河南科技大学第二附属医院神经内科，河南 洛阳 471003；

2.河南科技大学第一附属医院开元院区重症医学科，河南 洛阳 471000

急性缺血性脑卒中(acute ischemic stroke，AIS)发病率占脑卒中的69.6%～70.8%，且致残率、致死率均较高[1]。目前，临床以溶栓、抗凝、提高脑灌注为主要治疗手段。rt-PA是治疗AIS的首选药物，可通过促使纤维蛋白降解、血块溶解，发挥溶栓作用，但溶栓具有明确时间窗，导致临床应用受限[2]。因此，需配合抗凝、抗血小板等药物治疗。阿加曲班属于抗凝药物，具有起效快、选择性强等特点，能可逆性与凝血酶活性位相结合，阻碍血纤维蛋白形成，抑制凝血因子、蛋白酶C活化，发挥抗凝作用，且治疗时间窗宽[3]。目前，临床已有阿加曲班序贯疗法联合rt-PA 溶栓治疗急性缺血性脑卒中疗效的相关研究，但关于其联合使用对患者出血性转化的影响研究较少。鉴于此，本研究将探讨阿加曲班序贯疗法联合rt-PA 溶栓治疗AIS 的疗效及对出血性转化的影响。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2021 年11 月至2022 年11月河南科技大学第二附属医院神经内科收治的98 例AIS 患者作为研究对象。(1)纳入标准：符合AIS 诊断标准[4]，且经CT、核磁共振检查确诊，并确认发病部位、无出血症状等；初次发病，且发病时间≤4.5 h；年龄≤65 岁；患者或家属签署知情同意书。(2)排除标准：怀疑有出血倾向或既往有出血性病史者；合并感染性疾病者；合并严重脏器功能不全者；入组前接受溶栓治疗者；对本研究药物过敏者。采用随机数表法将患者分为观察组和对照组，每组49 例。对照组患者中男性29 例，女性20 例；年龄35～64 岁，平均(49.25±4.71)岁；发病部位：内囊11例、放射冠8例、基底节区24例、额顶叶4例、丘脑2例；发病时间0.2～4.4 h，平均(2.65±0.49)h；高血脂症12 例、糖尿病9 例、高血压21 例、冠心病13 例；吸烟史12 例、饮酒史24 例。观察组患者中男性31 例，女性18 例；年龄35～65 岁，平均(50.18±4.89)岁；发病部位：内囊12 例、放射冠11 例、基底节区18例、额顶叶3例、丘脑5例；发病时间0.3～4.4 h，平均(2.78±0.42)h；高血脂症11 例、糖尿病8 例、高血压23 例、冠心病15 例；吸烟史13 例、饮酒史21 例。两组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性。本研究经河南科技大学第二附属医院伦理委员会审核批准。

1.2 治疗方法 两组患者均给予抗血小板、营养神经、脑保护等基础治疗。即将15 mL 舒血宁注射液(北京华润高科天然药物有限公司，国药准字：Z11021351)溶入250 mL 生理盐水，500 mg 胞二磷胆碱注射液(大理药业股份有限公司，国药准字：H53020287)溶入250 mL 生理盐水，静脉滴注，1 次/d；将30 mg 依达拉奉注射液(西安利君制药有限责任公司，国药准字：H20120042)溶入100 mL生理盐水，静脉滴注，2次/d。

1.2.1 对照组 该组患者给予rt-PA(德国Boehringer Ingelheim Pharma GmbH & Co.KG，国药准字：SJ20160054，批号：101678)溶栓治疗，将0.9 mg rt-PA与0.9%生理盐水混合稀释至0.2 mg/mL，其中10%静脉推注，推注时间控制在1 min内；90%静脉滴注，滴注时间控制在60 min 内，治疗1 次。溶栓结束后继续基础治疗14 d。

1.2.2 观察组 该组患者给予阿加曲班(三菱田边制药公司，国药准字：J20170024)序贯疗法+rt-PA溶栓治疗，rt-PA溶栓治疗方案同对照组，溶栓24 h后，将阿加曲班10 mg与氯化钠溶液20 mL(0.9%)充分混合，静脉推注，连续治疗2 d，然后将氯化钠溶液(0.9%)增加至100 mL，阿加曲班剂量不变，两者混合后予以静脉滴注，滴注时间控制在3 h内，2次/d，连续治疗14 d。

1.3 观察指标与评价方法 (1)疗效：参照美国国立卫生研究院卒中量表评分(NIHSS)拟定疗效评估标准[5]评估两组患者治疗后疗效。90%＜NIHSS 评分减少幅度≤100%为基本痊愈；46%＜减少幅度≤90%为显效；18%＜减少幅度≤46%为有效；增加幅度＞18%或减少幅度≤18%为无效。(2)神经功能缺损情况：治疗前后采用NIHSS 评分评估两组患者的神经功能缺损情况，分为正常(0～1 分)、轻度损伤(2～3 分)、中度损伤(4～15 分)、重度损伤(＞15 分)，总分值越低表示神经功能缺损恢复越好。(3)日常生活能力：治疗前后采用改良Barthel 指数(MBI)评估两组患者的日常生活能力，分为轻度障碍(＞60分)、中度障碍(41～60分)、重度障碍(21～40 分)、残疾(0～20 分)，总分值越高表示生活能力越高。(4)生活质量：治疗前后采用世界卫生组织生存质量测定量表(WHOQOL-100)评估两组患者的生活质量，共100 个条目，总分值越高提示生活质量越好。(5)凝血功能指标：治疗前后采集两组患者空腹静脉血2 mL，采用万泰生物全自动化学发光免疫分析仪(型号：Cairs 200，生产日期：2020年7月)检测凝血酶时间(TT)、凝血酶原时间(PT)、活化部分凝血活酶时间(APTT)水平。(6)血清生化指标：治疗前后采集两组患者空腹静脉血3 mL，离心(半径8 cm，3 000 r/min，10 min)处理，取上层清液，放置于-20℃冰箱保持待测；采用磁微粒发光法检测白细胞介素-6 (IL-6)、白细胞介素-2 (IL-2)水平；采用免疫比浊法检测C 反应蛋白(CRP)；采用酶联免疫吸附试验法检测肿瘤坏死因子-α(TNF-α)水平。(7)不良事件：统计两组患者治疗期间的不良事件(肝功能损害、颅内出血、肾功能损害)发生率。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0 版统计学软件分析数据。计数资料行校正或未校正χ2检验，计量资料近似服从正态性分布且具备方差齐性，以均数±标准差(±s)表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患者的治疗效果比较 观察组患者的治疗总有效率为87.76%，明显高于对照组的65.31%，差异有统计学意义(χ2=6.874，P=0.009＜0.05)，见表1。

表1 两组患者的治疗效果比较(例)Table 1 Comparison of treatment effects between the two groups of patients(n)

2.2 两组患者治疗前后的病情相关量表评分比较 治疗前，两组患者的MBI、WHOQOL-100 评分、NIHSS 评分比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，观察组患者的MBI、WHOQOL-100 评分明显高于对照组，NIHSS 评分明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表2。

表2 两组患者治疗前后的病情相关量表评分比较(±s，分)Table 2 Comparison of disease condition-related scale scores between the two groups of patients before and after treatment(±s,points)

表2 两组患者治疗前后的病情相关量表评分比较(±s，分)Table 2 Comparison of disease condition-related scale scores between the two groups of patients before and after treatment(±s,points)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

?

2.3 两组患者治疗前后的凝血功能指标比较 治疗前，两组患者的PT、APTT、TT水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，观察组患者的PT、APTT、TT 水平明显高于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患者治疗前后的凝血功能指标比较(±s，s)Table 3 Comparison of coagulation function indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s,s)

表3 两组患者治疗前后的凝血功能指标比较(±s，s)Table 3 Comparison of coagulation function indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s,s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

?

2.4 两组患者治疗前后的血清生化指标比较 治疗前，两组患者的IL-6、TNF-α、IL-2、CRP 水平比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗后，观察组患者的IL-6、TNF-α、IL-2、CRP水平明显低于对照组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患者治疗前后的血清生化指标比较(±s)Table 4 Comparison of serum biochemical indicators between the two groups of patients before and after treatment (±s)

表4 两组患者治疗前后的血清生化指标比较(±s)Table 4 Comparison of serum biochemical indicators between the two groups of patients before and after treatment (±s)

注：与同组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that in the same group before treatment,aP＜0.05.

?

2.5 两组患者的不良事件发生率比较 观察组患者治疗期间的不良事件总发生率为12.24%，略低于对照组的18.37%，但差异无统计学意义(χ2=0.708，P=0.400＞0.05)，见表5。

表5 两组患者的不良事件发生率比较(例)Table 5 Comparison on incidence of adverse events between the two groups of patients(n)

3 讨论

AIS 可引起中枢神经系统并发症、诱发凝血功能障碍、增加脑出血发生风险，是全球常见的致残、致死疾病之一[6]。溶栓是公认治疗AIS有效方法之一，rt-PA是被广泛应用于临床的溶栓药物，可通过阻碍纤溶酶原向纤溶酶转化，发挥抗纤溶、溶栓作用，利于疏通血管，减轻脑组织神经损伤。研究发现，发病后3～4.5 h予以rt-PA静脉溶栓治疗大血管获益为13%～18%[7-8]。阿加曲班具有辅助溶栓、抑制血管收缩、扩张血管、防止血栓形成等作用，可选择性与凝血酶因子结合，阻碍血栓形成，以此达到抗凝的目的。研究指出，阿加曲班抗凝效果较强，且不易引发血小板减少等出血事件的发生[9]。本研究结果显示，观察组患者的治疗总有效率高于对照组，MBI、WHOQOL-100 评分高于对照组，NIHSS 评分低于对照组，PT、APTT、TT 水平高于对照组，提示联合用药疗效确切，可有效改善症状、凝血功能。究其原因，rt-PA 纤维酶原亲和力较强，可介导纤维酶原刺激纤维蛋白溶解，以此到达溶栓的目的，且本研究入组患者溶栓时间窗均在4.5 h以内，溶栓效果较为理想。阿加曲班选择性、亲合性较高，可通过与凝血酶活性位点相结合，影响血小板聚集，发挥抗凝作用。因此，两药联合治疗优势互补，可达到提高疗效、改善凝血功能的治疗效果。此外，阿加曲班具有抑制血栓再形成的作用，利于促进病情转归。

既往研究发现，AIS导致神经功能缺损的病理、生理机制包括炎症反应、氧化应激反应等，且表明AIS发生、发展与炎症反应产生的炎性因子联系密切[10]。研究报道，AIS 患者发病时，机体可分泌大量IL-6、TNF-α、IL-2、CRP等炎性因子，诱导炎性级联反应，致使脑损伤加重[11]。IL-6在中枢神经系统中的作用较为复杂，其水平呈低表达时对神经细胞有保护作用，其水平呈高表达时可导致脑血管细胞黏附分子表达增加，致使血管损伤[12]。TNF-α属于神经炎症的关键介质，可激活AIS患者机体内小胶质细胞应激反应，正常生理状态下，其水平呈低表达，AIS发病时TNF-α水平异常升高，且对神经细胞具有毒性作用[13]。IL-2 参与AIS 患者的炎症反应进程，其水平上升可介导IL-6、TNF-α分泌，加剧氧化应激反应，进而加重血管损伤[14]。CRP是炎症反应标志物，研究发现，AIS发病数小时内，CRP 水平显著上升，可加剧神经功能损伤[15]。本研究结果显示，治疗后观察组患者的IL-6、TNF-α、IL-2、CRP 水平低于对照组，提示联合治疗可抑制炎性因子分泌，并保障安全性。原因在于阿加曲班可通过抑制凝血酶活性，下调诱发血栓、炎症的细胞因子，发挥抗凝作用，且出血风险较小，利于控制病情。其联合rt-PA治疗可从多种途径抑制血栓形成，提高疗效。但本研究样本量较少，待后续增大样本量开展多中心研究，以提高阿加曲班序贯疗法与rt-PA溶栓联合治疗AIS患者的疗效证据强度。

综上所述，阿加曲班序贯疗法+rt-PA 溶栓治疗AIS患者疗效显著，可有效抑制炎性因子分泌，改善凝血功能，且安全性较高。