白葡奈氏菌片与新活素联合治疗慢性肺源性心脏病急性发作的疗效及安全性

范存永，宋志明，张涵

河南大学第一附属医院急诊科1、心血管内科2，河南 开封 475000

慢性肺源性心脏病(chronic pulmonary heart disease，CPHD)是临床常见心血管疾病，发病多与肺疾病、肺血管疾病、支气管疾病等有关[1-2]。CPHD急性发作会导致心肌耗氧量增加，心脏负担加重，未及时治疗会危及患者生命安全[3]。目前治疗急性发作期CPHD 主要采用氧疗、抗感染、解除呼吸道痉挛、强心等方式，虽能有效缓解症状，但受多种因素影响整体效果不佳[4]。新活素是重组人脑利钠肽，具有强心、利尿、扩血管、延缓心室重构等多重作用，已被用于各类心脏疾病救治[5]。白葡奈氏菌片被用来治疗呼吸系统疾病，在改善肺功能方面展现出显著优势[6]，但白葡奈氏菌片与新活素联合治疗CPHD急性发作报道较少。本研究进行前瞻性研究，尝试将两者联合应用于CPHD 急性发作的临床治疗，以期为患者提供更有效的治疗方案，现报道如下：

1 资料与方法

1.1 一般资料 前瞻性选取2020年8月至2022年10月河南大学第一附属医院收治的114例CPHD急性发作患者作为研究对象。纳入标准：符合2018 版《慢性肺源性心脏病基层诊疗指南》[7]中急性发作CPHD相关诊断，并经影像检查、实验室检查结合症状确诊；美国纽约心脏学会(NYHA)分级[8]Ⅱ～Ⅳ级，肺功能分级[9]Ⅱ～Ⅲ级；对本研究药物无禁忌证者；非过敏体质者；未参加其他药物试验者；患者或家属签署知情同意书。排除标准：脏器功能严重不全者；合并急性肺栓塞、免疫系统、脑血管疾病者；心脏手术史者；精神异常或意识不清醒者。每例患者随机赋予1个随机数，其中1～38号为A组，39～76 号为B 组，77～114 号为C组，每组38例。三组患者的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经本院医学伦理委员会批准，且符合《赫尔辛基宣言》[10]中的相关原则。

表1 三组患者的一般资料比较[-x±s，例(%)]Table 1 Comparison on the general information among the three groups[-x±s，n(%)]

1.2 治疗方法 所有患者均给予基础对症治疗，即吸氧、纠正酸碱电解质、扩张支气管、利尿、强心等。A组患者给予白葡奈氏菌片+新活素治疗。白葡奈氏菌片(品牌：齐鲁制药；规格：0.3 mg/片；国药准字H37023540)口服，2 片/次，2 次/d。新活素(品牌：成都诺迪康生物制药；规格：5 mg：500 U；国药准字S20050033)静脉滴注，初始以1.5 μg/kg 静脉冲击，后0.007 5～0.01 μg/(kg·min)静滴，静脉滴注期间根据患者血压调节滴速。B 组患者给予白葡奈氏菌片治疗，用法用量参照A 组。C 组患者给予新活素治疗，用法用量参照A组。三组患者均治疗1周。

1.3 观察指标与评价(检测)方法 (1)治疗效果：参照相关疗效标准[11]，显效：症状消失或基本消失，心功能改善2 级；有效：症状较治疗前减轻，心功能改善1 级；无效：未达上述标准或病情加重。显效、有效计入总有效率。(2)心肺功能指标：采用2300型多普勒超声诊断仪(品牌：BK Medical ApS)监测治疗前及治疗1 周后患者安静状态左心室射血分数(LVEF)、心肌功能综合指数(MPI)、肺动脉平均压(MPAP)、肺动脉收缩压(PASP)。(3)肾素-血管紧张素-醛固酮系统(RAAS)指标：采集治疗前及治疗后1 周外周静脉血5 mL，离心(转速：3 000 r/min；半径：8 cm)15 min 分离上层血清冷藏待测，采用发光免疫法检测血清血管紧张素Ⅱ(ANGⅡ)、内皮素-1(ET-1)水平，比色法检测血清一氧化氮(NO)水平。(4)炎症因子：采用酶联免疫法检测治疗前及治疗后1 周两组患者的血清肿瘤坏死因子-α(TNF-α)、白细胞介素-8(IL-8)、IL-12水平。(5)症状改善时间：比较两组患者呼吸困难、肺部啰音、水肿、咳嗽咳痰症状的改善时间。(6)不良反应：记录两组患者低血压、头痛、胃肠不适等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS25.0 统计学软件分析数据。计量资料符合正态分布，以均数±标准差(x-±s)表示，组间比较采用t检验，多组间比较采用方差分析；计数资料比较采用χ2检验，等级资料比较采用U检验。以P＜0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 三组患者的治疗效果比较 A 组患者的治疗总有效率明显高于B 组和C 组，差异有统计学意义(χ2=8.064，P=0.018＜0.05)，但B组和C组患者的治疗总有效率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，见表2。

表2 三组患者的治疗效果比较[例(%)]Table 2 Comparison of treatment effects among the three groups of patients[n(%)]

2.2 三组患者治疗前后心肺功能指标比较 治疗前，三组患者的心肺功能指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗1 周后，三组患者的心肺功能指标均较治疗前改善，且A 组LVEF＞C 组＞B 组，PASP、MPAP、MPI＜C组＜B组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 三组患者治疗前后的心肺功能指标比较(±s)Table 3 Comparison of cardiopulmonary function indexes before and after treatment among the three groups of patients(±s)

表3 三组患者治疗前后的心肺功能指标比较(±s)Table 3 Comparison of cardiopulmonary function indexes before and after treatment among the three groups of patients(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与治疗1周后B组比较，bP＜0.05；与治疗1周后C组比较，cP＜0.05；1 mmHg=0.133 kPa。Note: Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05;Compared with that in group B after one week of treatment,bP＜0.05;Compared with that in group C after one week of treatment,cP＜0.05;1 mmHg=0.133 kPa.

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2.3 三组患者治疗前后的RAAS 相关指标比较 治疗前，三组患者的RAAS 相关指标比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗1 周后，三组患者的RAAS 相关指标均较治疗前改善，且A 组患者的血清NO水平＞C组＞B组，ANGⅡ、ET-1水平＜C组＜B组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 三组患者治疗前后的RAAS相关指标比较(±s)Table 4 Comparison of RAAS indicators before and after treatment among the three groups of patients(±s)

表4 三组患者治疗前后的RAAS相关指标比较(±s)Table 4 Comparison of RAAS indicators before and after treatment among the three groups of patients(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与治疗1周后B组比较，bP＜0.05；与治疗1周后C组比较，cP＜0.05。Note: Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05;Compared with that in group B after one week of treatment,bP＜0.05;Compared withthat in group C after one week of treatment,cP＜0.05.

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2.4 三组患者治疗前后的炎症因子比较 治疗前，三组患者的炎症因子比较差异均无统计学意义(P＞0.05)；治疗1周后，三组患者的炎症因子均较治疗前改善，且A组患者的血清TNF-α、IL-12、IL-8水平明显低于B组、C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，但B组和C组比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表5。

表5 三组患者治疗前后的炎症因子比较(±s)Table 5 Comparison of inflammatory factors before and after treatment among the three groups of patients(±s)

表5 三组患者治疗前后的炎症因子比较(±s)Table 5 Comparison of inflammatory factors before and after treatment among the three groups of patients(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05；与治疗1周后B组比较，bP＜0.05；与治疗1周后C组比较，cP＜0.05。Note: Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05;Compared with that in group B after one week of treatment,bP＜0.05;Compared withthat in group C after one week of treatment,cP＜0.05.

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2.5 三组患者的症状改善时间比较 治疗后，A组患者的呼吸困难、肺部啰音、水肿及咳痰时间明显短于B组、C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)；而B组和C 组的症状改善时间比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，见表6。

表6 三组患者的症状改善时间比较(±s，d)Table 6 Comparison of symptom improvement time among the threegroups of patients(±s，d)

表6 三组患者的症状改善时间比较(±s，d)Table 6 Comparison of symptom improvement time among the threegroups of patients(±s，d)

注：与B组比较，aP＜0.05；与C组比较，bP＜0.05。Note:Compared with group B,aP＜0.05;compared with group C,bP＜0.05.

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2.6 三组患者的不良反应比较 三组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(χ2=2.850，P=0.241＞0.05)，见表7。

3 讨论

CPHD发病初期主要表现为慢性阻塞性肺疾病引起的肺损伤，随着病情进展，气道反复感染可导致低氧血症，进而累及心脏，诱发心力衰竭[12]。有研究表明，肺动脉高压是加重心力衰竭的关键因素，而肾素-血管紧张素-醛固酮(RAAS)系统在病情发展过程中起着关键作用[13]。CPHD 发病可激活RAAS 系统，加重电解质紊乱，严重损伤患者内皮功能，使活性物质明显增加，促使肺动脉高压形成，从而加重缺氧缺血及心肌损伤，增加治疗难度[14]。基于CPHD 这一发病机制，临床治疗以改善症状及心肺功能为原则。新活素是改善心功能的新型药物，治疗急性心力衰竭疗效确切。白葡奈氏菌片可显著改善呼吸力学状态，在慢阻肺患者中具有较好的应用效果。为了寻求治疗CPHD急性发作更安全有效的方法，本研究尝试将白葡奈氏菌片与新活素联合进行前瞻性研究，具体分析如下。

本研究结果显示，A 组患者的治疗总有效率高于B 组、C 组，呼吸困难、肺部啰音、水肿、咳嗽咳痰等症状改善时间均短于对照组，治疗1 周后PASP、MPAP、MPI、LVEF 均优于B 组、C 组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，提示与单一使用两种药物相比，联合治疗可提高疗效，有效改善心肺功能，缓解临床症状。究其原因可能与以下几个方面相关：(1)新活素是由人工基因重组技术合成的B型利钠肽，不仅具有扩张血管、降低心脏前后负荷的作用，而且通过静脉滴注方法给药可快速达到药物浓度，提高肾小球滤过率，促进钠排泄，起到利尿作用。另外，新活素可舒张血管平滑肌，降低全身动脉压，抑制肺动脉收缩，从而可快速减轻患者呼吸困难及其他症状。(2)白葡奈氏菌片由3种不同细菌的灭活菌体制成，能诱导机体内干扰素产生，激活补体C3，使机体及呼吸道局部免疫功能得到增强，且可以作用于咳嗽中枢神经，抑制咳嗽生理反射，进而改善呼吸系统症状。新活素与白葡奈氏菌片通过不同作用机制联合发挥药效可起到增效作用。另外，本研究结果还显示，三组患者的不良反应发生率比较差异无统计学意义(P＞0.05)，提示联合应用在提高的疗效的基础上亦可确保治疗安全性。

相关研究表明，激活RAAS 系统是血管重构的促发动力，ANGⅡ、ET-1、NO 是影响RAAS 系统的主要效应成分[15]。ANGⅡ可促使血管收缩，与相应受体结合可诱发肺血管强烈收缩，增加肺血管阻力，促进ET-1分泌与释放。NO是扩血管物质，NO水平降低表示血管内皮遭受损伤。正常状态下ANGⅡ、ET-1、NO具有拮抗作用，共同调节血管收缩与扩张，使其处于平衡区间，当RAAS系统被激活后会诱导肺动脉升高，加重心脏负荷[16-17]。因此ANGⅡ、ET-1、NO 变化情况可作为判断CPHD 病情变化、评估疗效和预后的指标。本研究结果显示，治疗1 周后A组血清NO水平＞C组＞B组，ANGⅡ、ET-1水平＜C组＜B组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，提示联合用药可有效调节ANGⅡ、ET-1、NO水平，能更好地拮抗RAAS系统。考虑原因可能是联合用药能够抑制肺动脉内皮细胞ET 分泌，促进NO 分泌释放，同时能拮抗ANGⅡ，从而改善心肌细胞能量代谢，抑制肺动脉高压，并减轻心脏负荷，改善血流状态，最终达到改善心肺功能的效果。另外，TNF-α、IL-12、IL-8等炎性指标在CPHD中呈高表达，三者均参与气道炎症形成，其水平表达与病情严重程度呈正相关[18-19]。刘贤兵等[20]研究表明，白葡奈氏菌片能够较好控制机体炎性反应，促进气道功能状态改善，本研究也证实了这一观点。本研究结果显示，治疗1 周后A 组血清TNF-α、IL-12、IL-8 水平低于B组、C组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，提示白葡奈氏菌片与新活素联合治疗CPHD急性发作在抑制机体炎症反应方面更具优势。考虑原因除了白葡奈氏菌片发挥抑制炎性反应作用外，静脉注射新活素能够快速减轻患者呼吸困难等症状，呼吸道高反应性得到有效控制，因此炎性应激水平更低。

综上所述，白葡奈氏菌片与新活素联合治疗CPHD 急性发作能更好地拮抗RAAS 系统，降低炎症因子水平，且有利于改善肺功能和临床症状，可进一步提高临床疗效，具有较高安全性。但本研究样本量较小，会导致结果偏倚，后续随着联合治疗患者增多有待进行大样本研究并做进一步分析。