左乙拉西坦联合奥卡西平治疗儿童难治性癫痫的疗效及对认知功能、神经损伤指标的影响

王沛，于乐，刘卫平

漯河市中心医院儿科一病区，河南 漯河 462300

癫痫是一种慢性脑部疾病，据调查，我国癫痫患病率为28.8/10 万，癫痫患儿约900 万人，其中25%～30%的患儿药物治疗无效，即难治性癫痫，由于患儿脑功能、神经功能等系统功能尚未发育完全，其反复发作严重影响患儿认知功能及生长发育[1-2]。近些年，奥卡西平在治疗部分性及全身性癫痫发作疗效和安全性方面已得到临床医师认可，但单独应用效果欠佳，需联合用药[3]。左乙拉西坦为广谱抗癫痫药物，其见效迅速，长期耐受性好，安全可靠，已有相关研究指出，左乙拉西坦与其他药物联用可产生协同作用，提高治疗效果[4]。但关于左乙拉西坦联合奥卡西平治疗儿童难治性癫痫的循证医学较少，临床还需进一步佐证。为此，本研究尝试分析左乙拉西坦联合奥卡西平治疗儿童难治性癫痫的有效性及其对患儿认知功能、神经损伤指标的影响，以期加深临床工作者对患儿认知功能障碍及合理用药的认识。

1 资料与方法

1.1 一般资料 选取2020 年2 月至2022 年3 月漯河市中心医院收治的88 例难治性癫痫患儿纳入研究。纳入标准：符合难治性癫痫诊断标准[5]，经临床症状、脑电图及影像学证实；既往无脑部疾病史；入组时正在服用≥1 种抗癫痫药物，用药方案及血药浓度稳定。排除标准：伴中枢神经系统占位病变者；同时接受其他药物临床观察者；患有其他脏腑重大疾患；伴有免疫、血液系统疾病者；相关药物过敏者；精神异常者。按随机数表法将患儿分为常规组和联合组，每组44 例。两组患儿的一般资料比较差异均无统计学意义(P＞0.05)，具有可比性，见表1。本研究经医院伦理委员会审查批准(批号：2019019)，患儿监护人知晓本研究并签署同意书。

表1 两组患儿的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients[±s,n(%)]

表1 两组患儿的一般资料比较[±s，例(%)]Table 1 Comparison of general information between the two groups of patients[±s,n(%)]

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1.2 治疗方法

1.2.1 常规组 该组患儿给予奥卡西平(生产公司：北京诺华制药，国药准字H20090629)治疗，起始剂量8～10 mg/kg，分两次给药，为保证治疗效果可每隔1 周增加剂量，每次增加剂量不超过10 mg/kg，每日维持剂量不超过60 mg/kg，治疗6个月。

1.2.2 联合组 该组患儿给予左乙拉西坦(生产公司：UCB Pharma S.A.，国药准字H20091018)+奥卡西平(给药方法同常规组)治疗，起始剂量10 mg/kg，每日两次左乙拉西坦，根据临床效果及耐受性，剂量可增加至30 mg/kg，2次/d，治疗6个月。治疗6个月后评估两组疗效。

1.3 观察指标与评价(检测)方法

1.3.1 临床疗效[6]根据癫痫症状及发作频率制定分为临床控制(癫痫症状完全消失，发作频率减少100%)、显效(癫痫症状基本消失，发作频率改善幅度＞80%)、有效(癫痫症状改善，发作频率改善幅度50%～80%)、无效(未至上述标准，甚至加重)4 个等级，总有效率=有效率+显效率+治愈率。

1.3.2 认知功能 治疗前，治疗6 个月后采用脑电图记录仪(型号：Z2N-JS-USB3型；生产公司：江西诺诚公司)测定两组患儿脑电图各频段功率(α、β、δ、θ频段功率)。

1.3.3 炎症指标 治疗前，治疗6 个月后采集两组患儿的指尖血2 mL，3 000 r/min，离心10 min，取上清液，置于低温环境待检，采用酶联免疫吸附法测定白细胞介素-6(IL-6)、C 反应蛋白(CRP)，以放射免疫法测定肿瘤坏死因子-α(TNF-α)。

1.3.4 神经损伤指标 取上述血清标本，采用酶联免疫吸附法测定中枢神经特异性蛋白(S-100β)、半胱氨酸蛋白酶-3(Caspase-3)，采用酶联免疫分析法测定胶质纤维酸性蛋白(GFAP)，以双抗体夹心法测定Bcl-2相关X蛋白(Bax)。

1.3.5 不良反应 统计两组患儿治疗期间的情绪不稳、嗜睡、头晕、腹泻等不良反应发生情况。

1.4 统计学方法 应用SPSS22.0 软件进行数据统计学分析。计量资料以均数±标准差(±s)表示，组内比较采用配对t检验，组间比较采用独立样本t检验；计数资料比较采用χ2检验。α=0.05为检验水准，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组患儿的临床疗效比较 联合组患儿的治疗总有效率为93.18%，明显高于常规组的77.27%，差异具有统计学意义(χ2=4.423，P=0.036＜0.05)，见表2。

表2 两组患儿的临床疗效比较(例)Table 2 Comparison of clinical efficacy between the two groups of patients(n)

2.2 两组患儿治疗前后的认知功能比较 与治疗前比较，两组患儿治疗后的脑电图α、β频段功率上升，δ、θ频段功率下降，且联合组患儿治疗后的脑电图α、β、δ、θ频段功率改善幅度大于常规组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表3。

表3 两组患儿治疗前后的认知功能比较(Hz，±s)Table 3 Comparison of cognitive function between the two groups of patients before and after treatment(Hz,±s)

表3 两组患儿治疗前后的认知功能比较(Hz，±s)Table 3 Comparison of cognitive function between the two groups of patients before and after treatment(Hz,±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05.

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2.3 两组患儿治疗前后的炎症指标比较 与治疗前比较，两组患儿治疗6 个月后的血清IL-6、TNF-α、CRP水平均下降，且联合组患儿治疗6个月后血清IL-6、TNF-α、CRP水平明显低于常规组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表4。

表4 两组患儿治疗前后的炎症指标比较(±s)Table 4 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表4 两组患儿治疗前后的炎症指标比较(±s)Table 4 Comparison of inflammatory indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05.

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2.4 两组患儿治疗前后的神经损伤指标比较 与治疗前比较，两组患儿治疗6 个月后的血清S-100β、GFAP、Bax、Caspase-3 水平均下降，且联合组患儿治疗6个月后血清S-100β、GFAP、Bax、Caspase-3水平明显低于常规组，差异均有统计学意义(P＜0.05)，见表5。

表5 两组患儿治疗前后的神经损伤指标比较(±s)Table 5 Comparison of neurological injury indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

表5 两组患儿治疗前后的神经损伤指标比较(±s)Table 5 Comparison of neurological injury indicators between the two groups of patients before and after treatment(±s)

注：与本组治疗前比较，aP＜0.05。Note:Compared with that before treatment in this group,aP＜0.05.

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2.5 两组患儿的不良反应比较 治疗期间，联合组患儿的总不良反应发生率为11.36%，略高于对照组的6.82%，但差异无统计学意义(χ2=0.138，P=0.711＞0.05)，见表6。

表6 两组患儿的不良反应比较(例)Table 6 Comparison of adverse reactions between the two groups of patients(n)

3 讨论

癫痫为临床常见神经系统疾病，其病因多而复杂，病理损害严重，不仅可导致认知功能及行为功能障碍，还对心态、情绪具有明显负面影响，给患儿及周围人群造成极大困扰[7]。奥卡西平虽可一定程度上控制癫痫发作，但效果有限[8]。

左乙拉西坦可通过调控神经递质释放抑制癫痫发作，且有研究证实，其与其他抗癫痫药物联合使用可显著减少癫痫发作频率[9]。本研究发现，治疗后，联合组患儿的治疗总有效率高于常规组，α、β频段功率高于常规组，δ、θ频段功率低于常规组，且差异均有统计学意义(P＜0.05)，提示左乙拉西坦联合奥卡西平治疗能明显改善患儿认知功能，增强疗效。分析认为，脑损伤事件发生时脑电图背景节律减慢，即α、β频段功率减少，δ、θ频段功率增加，代表患儿注意力及语言能力减退[10]。奥卡西平可有效抑制中枢神经损伤后细胞凋亡及炎症反应，减轻氧化应激损伤，保护血脑屏障完整性，起到神经保护作用；左乙拉西坦通过激活N型钙通道发挥抗癫痫作用，同时可减少癫痫异常网络激活，促进乙酰胆碱生成，改善认知功能，增强远期记忆，两者联合可发挥协同作用，取得更好疗效。最新研究显示，癫痫患儿免疫系统、神经系统相伴而生，彼此间相互影响及调节[11]。另有研究指出，癫痫患儿血清中炎症介质高于非癫痫患儿[12]。吴海威等[13]报道，患儿炎症介质IL-6、CRP 均有明显异常，经系统治疗后，其水平呈下降趋势，而这一现象也在本次研究中被观察与证实，且通过左乙拉西坦联合奥卡西治疗，有效减轻患儿炎症反应，这对促进患儿神经功能及免疫功能双向调节意义重大。

癫痫发病过程中，免疫炎症反应产生神经元毒性可诱导细胞凋亡，中枢神经系统内多种凋亡因子异常表达会引起脑脊液内相应血清因子水平改变[14]。Caspase-3是一种特殊的蛋白酶，其被激活后可导致细胞质、细胞核及细胞骨架中重要蛋白质失活降解，放大蛋白酶级联反应，诱导细胞凋亡，恶化病情[15]。此外，近年一项研究发现，随着病程增加，癫痫患儿Bax呈过度表达，且其水平增加与大脑皮层神经元凋亡明显相关[16]。S-100β、GFAP 是神经元胞浆内特异性分子，其中S-100β水平与脑损伤程度具有显著正相关性。GFAP是一种细胞膜骨架蛋白，有研究结果显示，其对神经功能恢复以及受损神经细胞存活具有重要调节作用[17]，提示神经元异常放电及兴奋性快速升高可造成神经细胞异常凋亡，进而损伤神经元及神经胶质细胞。本研究结果显示，联合组患儿治疗后的血清S-100β、GFAP、Bax、Caspase-3 水平低于常规组，经分析，其改善机制与左乙拉西坦联合奥卡西平能显著抑制机体炎症反应、修复损伤神经细胞等有关。但其具体作用机制较为复杂，本研究尚不能阐明，有待后续研究中进一步深入探讨。此外，患儿联合用药后的不良反应并没有明显增多，具有较高的安全性。

综上所述，左乙拉西坦联合奥卡西平治疗难治性癫痫疗效确切，能有效减轻患儿神经损伤，抑制炎症反应，改善认知功能，安全可靠。考虑到患儿异质性，建议后续扩大样本量，开展交叉设计试验，以此证实本研究结论。