前清蛋白对自体移植治疗B细胞非霍奇金淋巴瘤患者预后的影响分析*

李庆容,罗承昕,徐双年,曾东风,万 佳△

1.陆军军医大学第一附属医院血液病中心,重庆 400038;2.陆军特色医学中心血液内科,重庆 400042

淋巴瘤是起源于淋巴结和结外淋巴组织的一组异质性较大的恶性肿瘤,分为霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤,其中非霍奇金淋巴瘤约占90%,是全球发病率较高的十大肿瘤之一[1-2]。B细胞非霍奇金淋巴瘤是非霍奇金淋巴瘤中最常见的亚型,占85%,主要包括弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)、滤泡性淋巴瘤(FL)、边缘区淋巴瘤(MZL)和套细胞淋巴瘤(MCL)等[3-4]。目前淋巴瘤治疗手段有常规放疗、化疗、多种靶向治疗、生物治疗,常规放疗及化疗能使部分患者的病情获得缓解,但仍面临复发风险,复发、难治患者的预后较差。大剂量化疗联合自体造血干细胞移植(HDT/ASCT)对淋巴瘤的治疗起到了非常积极的作用,尤其是高危患者的巩固治疗及复发、难治淋巴瘤患者的挽救性治疗,能够显著改善患者的长期预后[5]。

多种因素影响自体造血干细胞移植治疗淋巴瘤的预后,包括患者基本特征、病理特征、移植前疾病缓解情况、预处理方案的选择等,分析影响患者移植后预后的因素,能够为移植患者筛选及治疗方案的调整提供重要线索[6-8]。有研究发现,移植前血清清蛋白水平在HDT/ASCT治疗的淋巴瘤患者中具有重要的意义[9]。与清蛋白相比,前清蛋白半衰期显著较短,仅为1.9 d,因此在评估患者营养状态或病情变化时灵敏度较高[10]。近年来有研究发现,前清蛋白水平与肝癌、胃癌等多种恶性肿瘤患者的预后显著相关[11-12]。然而,前清蛋白水平在接受HDT/ASCT治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者预后中的意义仍不明确。因此,本文将回顾性分析本中心接受自体外周血造血干细胞移植治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者临床特征、实验室结果及预后情况,探讨前清蛋白水平等因素对B细胞非霍奇金淋巴瘤患者的预后评估价值。

1 资料与方法

1.1一般资料 本研究纳入2006-2017年在本院进行自体外周血造血干细胞移植治疗的107例B细胞非霍奇金淋巴瘤患者作为研究对象。其中男70例,女37例;年龄11～68岁,中位年龄41岁;美国东部肿瘤协作组体能活动状态(ECOG PS)评分0～1分 65例,ECOG PS评分2～3分42例;发病部位:淋巴结内43例,淋巴结外64例;弥漫大B细胞淋巴瘤82例,滤泡细胞淋巴瘤5例,原发纵隔大B细胞淋巴瘤3例,ALK阳性大B细胞淋巴瘤1例,套细胞淋巴瘤2例,黏膜相关B细胞淋巴瘤9例,边缘区淋巴瘤2例,富于T的B细胞淋巴瘤1例,介于弥漫大B细胞淋巴瘤和伯基特淋巴瘤之间的B细胞淋巴瘤1例,B淋巴母细胞淋巴瘤1例。移植前共有59例患者接受了利妥昔单抗联合治疗,结合患者影像学检查及骨髓穿刺检查进行疗效评估,共有59例患者获得完全缓解(CR),44例患者为部分缓解(PR),4例患者无效(NR)。预处理方案主要为马法兰(BEAM)、环磷酰胺(BEAC)、依托泊苷(CBV)或改良环磷酰胺、多柔比星、长春新碱及泼尼松(CHOP)方案,12例患者采用利妥昔单抗联合BEAM(R-BEAM)或CBV进行预处理,其余患者采用改良白消安联合环磷酰胺(Bu/Cy)或全身照射联合环磷酰胺(TBI/Cy)作为预处理。本研究已通过本院伦理委员会审核。

1.2干细胞采集及回输 所有患者均已接受常规化疗,部分CD20阳性的患者联合利妥昔单抗治疗。移植前采用化疗联合重组人粒细胞集落刺激因子(G-CSF)方案进行造血干细胞动员后采集自体外周血造血干细胞,采集目标为每千克体质量至少2.0×106个CD34阳性细胞或3.0×108个单核细胞。合并骨髓浸润的患者,在进行干细胞动员与采集前需通过流式细胞术明确骨髓中已无恶性细胞。患者在进入层流病房完成相关准备后,根据前述方案进行预处理,少部分考虑不能耐受标准预处理方案且前期治疗过程中对CHOP化疗方案反应较好的患者接受改良CHOP方案进行预处理。完成预处理后的第2天开始进行自体外周血造血干细胞回输,并结合患者情况给予预防性抗感染、营养支持、血制品输注、G-CSF促进造血等对症支持治疗。移植后植入成功的标准是在不输注血制品情况下连续3 d外周血中性粒细胞计数>0.5×109/L,血小板计数>20×109/L[13]。

1.3观察指标 收集患者性别、年龄、体质量指数(BMI)、病理类型、ECOG PS评分、Ann Arbor分期、淋巴瘤分组、乳酸脱氢酶(LDH)水平、国际预后指数(IPI)评分、有无骨髓浸润、移植前是否使用CD20单抗、移植前病程、疾病缓解状态、预处理方案、实验室指标(清蛋白、球蛋白、总蛋白、前清蛋白等)等资料。淋巴瘤分组根据Ann-Arbor分期系统,A组为无全身症状,B组为有全身症状,包括不明原因发热(>38 ℃,连续3 d以上)、盗汗(连续7 d以上)或体质量下降(6月内下降10%以上)。IPI评分根据年龄、ECOG PS、Ann Arbor分期、LDH水平及淋巴结外累及部位的数量5个因素进行评分,0～1分为低危组,2分为中低危组,3分为中高危组,4～5分为高危组[13]。根据文献[15]评估治疗疗效,完全缓解为所有靶病灶全部消失,所有淋巴结的长径均<10 mm;靶病灶的最长径总和下降≥30%,同时FDG-PET结果正常;FDG-PET扫描正常(Deauville评分1～3分);无骨髓受累;无新发病灶。部分缓解为靶病灶的最长径总和下降≥30%,未达完全缓解标准;FDG-PET扫描阳性(Deauville评分4～5分);存在累及骨髓的病灶;无新发病灶。无效包括:(1)轻微缓解为靶病灶的最长径总和下降≥10%,<30%;存在累及骨髓的病灶;无新发病灶;(2)疾病稳定为靶病灶的最长径总和下降<10%,或增加≤20%;存在累及骨髓的病灶;无新发病灶;(3)疾病复发或进展为靶病灶的最长径总和增加>20%;治疗后淋巴结长径<15 mm,只有淋巴结长径绝对增加5 mm以上且总长>15 mm时才能被归类为疾病进展;任何累及骨髓的病灶;有或无新发病灶。

1.4患者随访 通过门诊、住院患者随访结合电话随访等方式对所有纳入患者进行随访。首要结局指标为无进展生存率,定义为从造血干细胞回输当日起到首次出现疾病复发、进展或死亡的时间。疾病复发或进展定义为靶病灶最长径总和增加>20%;治疗后淋巴结长径<15 mm者,只有淋巴结长径绝对增加5 mm以上且总长>15 mm时才能被归类为疾病进展;FDG-PET扫描:任何累及骨髓的病灶;有或无新发病灶[15]。次要结局指标为总生存率,定义为从造血干细胞回输当日起到任何原因引起死亡的时间。

1.5统计学处理 统计分析使用IBM SPSS23.0软件进行。时间-事件变量无进展生存率及总生存率使用Kaplan-Meier生存分析和Log-rank检验进行比较,采用单因素及多因素Cox比例风险回归模型分析影响无进展生存率及总生存率的因素。P<0.05为差异有统计学意义。

2 结 果

2.1患者生存情况 所有患者均成功植入,中性粒细胞成功植入时间为7～18 d,中位时间为11 d。移植后的中位随访时间为52.0个月,最长随访时间为131.5个月。共有34例患者发生疾病进展,25例患者死亡(其中22例因疾病进展,1例因肝功能衰竭,1例因肺部感染,1例因颅内出血),生存分析结果提示,3年无进展生存率及总生存率分别为70.0%、79.5%,见图1A、B。将移植前血清前清蛋白水平<0.15 g/L患者作为低前清蛋白组,移植前血清前清蛋白水平≥0.15 g/L患者作为高前清蛋白组,高前清蛋白组及低前清蛋白组3年无进展生存率分别为74.19%、42.86%,3年总生存率分别为84.18%、60.00%,低前清蛋白组无进展生存率及总生存率与高前清蛋白组比较差异均有统计学意义(P=0.002、0.015),见图1C、D。

注:A为所有患者移植后的无进展生存率曲线图;B为所有患者的总生存率曲线图;C为高前清蛋白组与低前清蛋白组无进展生存率比较;D为高前清蛋白组与低前清蛋白组总生存率比较。

2.2无进展生存率影响因素分析 针对无进展生存率的单因素Cox回归分析结果提示,性别为男性、移植时年龄>60岁、ECOG PS评分为2～3分、初诊时LDH水平升高、有骨髓浸润、Ann Arbor分期为Ⅳ期、IPI风险为高危、移植前未获得CR、移植前血清总蛋白水平<60 g/L、清蛋白水平<37 g/L及前清蛋白水平<0.15 g/L是影响患者移植后无进展生存率的危险因素(P<0.05)。见表2。多因素Cox回归分析结果提示,移植前血清前清蛋白<0.15 g/L是无进展生存率的独立危险因素(HR=3.42,95%CI:1.47～7.95,P=0.004)。

表2 针对无进展生存率的单因素Cox回归分析结果

2.3总生存率影响因素分析 针对总生存率的单因素Cox回归分析结果提示,初诊时LDH水平升高、有骨髓浸润、IPI风险为高危、移植前未获得CR、移植前血清总蛋白水平<60 g/L、清蛋白水平<37 g/L及前清蛋白水平<0.15 g/L是影响患者移植后总生存率的危险因素(P<0.05),见表3。

表3 针对总生存率的单因素Cox回归分析结果

多因素Cox回归分析的结果提示,移植前血清总蛋白水平<60 g/L(HR=4.33,95%CI:1.68～11.14,P=0.002)、前清蛋白水平<0.15 g/L(HR=3.39,95%CI:1.28～8.94,P=0.014)是患者总生存率的独立危险因素。

3 讨 论

本研究通过回顾性分析在本中心接受自体造血干细胞移植治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者预后及预后影响因素,发现移植前血清前清蛋白水平与自体造血干细胞移植的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者预后密切相关,前清蛋白<0.15 g/L是影响无进展生存率、总生存率的独立危险因素。

B细胞非霍奇金淋巴瘤的治疗一直在不断探索、前进阶段,随着生物治疗及靶向治疗在临床上广泛使用,多数淋巴瘤患者预后得到改善,但仍有部分患者治疗效果不理想,目前自体造血干细胞移植仍占据重要地位。自体造血干细胞移植可用于侵袭性淋巴瘤的巩固治疗,以及一线耐药、复发、难治淋巴瘤挽救性治疗,但其疗效受多种因素影响,既往研究证实自体造血干细胞移植治疗患者的预后与患者年龄、治疗前NCCN IPI评分、骨髓侵犯、移植前是否达缓解状态、预处理方案、LDH水平等因素相关,与本研究中的分析结果一致[16-19]。此外,本研究通过多因素Cox分析表明,患者移植前的血清前清蛋白水平<0.15 g/L是影响自体造血干细胞移植治疗的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者预后的独立危险因素,与不良预后相关。

前清蛋白水平较低的B细胞非霍奇金淋巴瘤患者移植治疗后预后较差的原因可能与营养不良、原发疾病恶性程度较高、对大剂量化疗耐受较差等因素有关。有研究结果表明,机体营养状态可影响淋巴瘤等恶性肿瘤患者预后,患者的营养状态被认为是影响肿瘤患者生存结局的重要参数之一[20-22]。前清蛋白是主要由肝脏合成的蛋白质,相对分子质量较小,因电泳分离时显示在清蛋白的前方而得名,其半衰期约为1.9 d。相较于清蛋白,前清蛋白在血浆中的水平可以更加灵敏地反映营养不良,且不受机体应激或炎症状态的影响[10]。前清蛋白作为评估营养不良的敏感指标,在多种肿瘤中的预后意义已有报道,前清蛋白水平与肺癌、肝癌、胃癌、膀胱癌、霍奇金淋巴瘤等恶性肿瘤患者的预后显著相关,前清蛋白低水平的患者预后较差[11,23-26]。B细胞淋巴瘤患者移植前前清蛋白水平低的可能原因:(1)疾病本身浸润消化道导致患者食欲下降,或浸润肝脏导致肝脏蛋白合成功能下降;(2)恶性淋巴瘤快速生长,致使机体大量营养物质消耗;(3)肿瘤坏死产生代谢产物影响机体代谢;(4)移植前化疗致使患者食欲下降;(5)化疗药物引起肝功能损害致使前清蛋白合成受阻;(6)化疗后骨髓抑制期出现严重感染致使机体高消耗。自体造血干细胞患者需较长时间住院治疗,在机体营养状态下降的情况下,机体免疫力进一步减退,从而导致并发各类严重感染,进一步影响患者造血干细胞移植后造血恢复,从而影响原发病预后。

综上所述,B细胞非霍奇金淋巴瘤是一组异质性肿瘤,目前联合化疗、放疗、细胞治疗、靶向治疗等手段,疾病缓解率有所升高,但仍存在部分高危难治淋巴瘤预后不佳,对于一线化疗及免疫治疗无效患者,自体造血干细胞移植为标准挽救性治疗。本研究针对无进展生存率、总生存率的多因素Cox回归分析结果均提示前清蛋白<0.15 g/L为B细胞非霍奇金淋巴瘤患者总生存率的独立危险因素(P<0.05),提示早期或移植前监测前清蛋白水平,并尽早干预患者营养状态,调整治疗方案,加强营养支持可能将改善患者预后。