针药结合治疗血管性痴呆疗效的Meta分析

张雯雯,王 丽,郭雅雯,王 凌

1.陕西中医药大学,陕西712046;2.陕西省中医医院

血管性痴呆(vascular dementia,VaD)是由缺血、缺氧性或出血性脑损伤引起的以智力记忆逐渐消退、认知功能障碍为主的一类中枢退行性疾病,主要表现为记忆缺失及紊乱、反应迟钝、性格行为改变以及人格障碍等[1]。流行病学调查显示,我国血管性痴呆发病率较高,患病率仅次于阿尔茨海默病(Alzheimer′s disease,AD)。在60岁以上人群中,血管性痴呆患病率为1.26%～2.40%,占所有痴呆病因的12%～20%。

目前,临床治疗主要依靠胆碱酯酶抑制剂、脑血管药物、抗抑郁药物[2-4]等,虽然药物治疗能改善认知障碍水平和提高病人生活质量,但多存在弊端,有潜在的危险性和不良反应。针刺治疗以其经济廉价、省时、省力、疗效可靠等优势,逐渐被用于防治本病。针对针药结合治疗血管性痴呆的临床疗效较多。本研究采用Meta分析对针药结合治疗血管性痴呆的随机对照试验进行系统评价,以期为临床治疗提供及时可靠的依据。

1 资料与方法

1.1 文献纳入与排除标准

1.1.1 纳入标准

1)研究类型:公开发表的有关针药结合治疗血管性痴呆的临床随机对照试验。2)研究对象:均符合血管性痴呆的中西医诊断标准,中医诊断标准参照中华医学会2002年制定的《血管性痴呆诊断、辨证及疗效评定标准》[5];西医诊断标准参照第4版《精神障碍诊断与统计手册》(DSM-Ⅳ)[6]以及美国国立神经系统疾病与卒中研究所和瑞士神经科学研究国际协会(NINDS/AIREN)血管性痴呆的诊断标准[4];且病人的性别、年龄、种族、教育程度、地域、病情程度等均不受限制。3)干预措施:试验组采用针刺与药物(中药类与西药类)结合治疗,对照组采用单独药物治疗。4)结局指标:治疗有效率、简易智力状态检查量表(Mini-Mental State Examination,MMSE)评分、日常生活能力量表(Activity of Daily Living Scale,ADL)评分[7]、中医证候积分。

1.1.2 排除标准

1)非随机对照试验;2)综述、会议文献、系统评价、动物实验、重复发表的研究;3)文献数据不全,且无法获得准确数据的研究。

1.2 文献检索策略

计算机检索PubMed、中国知网(CNKI)、维普数据库(VIP)、中国生物医学文献数据库(CBM)、万方数据库(WanFang Database)。中文关键词为血管性痴呆、针药联合、针药结合、针药、随机对照试验、随机、随机分组;英文关键词为vascular dementia,needle-drug combination,needle-drug,randomized controlled trial,randomized,randomized group。检索时限从各数据库建库至2022年3月。中国知网检索式为:血管性痴呆AND针药联合OR针药AND随机OR随机对照试验OR随机分组。

1.3 文献筛选与资料提取

由2名研究者独立完成,根据纳入标准和排除标准阅读题目及摘要,排除不符合要求的文献后阅读全文,筛选出符合标准的文献,并且进行交叉核对。最后提取纳入研究的相关基本信息,包括作者、样本量、干预措施、疗程以及结局指标等。

1.4 文献质量评价

根据Cochrane Handbook[8]推荐的评估工具对纳入文献进行质量评价,评价内容包括:1)随机分配方法;2)分配隐藏;3)对参加研究的病人、研究人员采用盲法;4)结局评估者采用盲法;5)结果数据的完整性;6)选择性报告结局;7)其他偏倚来源。对以上7个方面做出“高风险”“低风险”“不清楚”的判断。如完全符合上述指标,则提示发生各种偏倚的可能性较小,质量等级为A级,若部分符合,则质量等级为B级,如完全不符合则质量等级为C级。

1.5 统计学方法

采用RevMan 5.3软件进行分析。采用Q检验分析各研究间的异质性。采用I2定量评估异质性的大小。当P>0.1且I2<50%时认为各研究间异质性较小并选用固定效应模型,当P≤0.1且I2≥50%时,表明各研究间异质性较大,则采用随机效应模型合并分析。如发现异质性较大,通过敏感性分析来检验结果的稳定性,并通过亚组分析寻找可能的异质性来源。定性资料采用相对危险度(RR)表示,定量资料分析采用加权均方差(MD)表示,各效应量均给出其点估计值和95%置信区间(CI)。

2 结果

2.1 文献检索结果

共检索出相关文献222篇,最终纳入13篇[9-21]。文献筛选流程及结果见图1。

2.2 纳入研究的基本特征

共纳入13篇[9-21]文献,涉及1 064例病人,其中试验组545例,对照组519例;均未报道不良反应发生情况。纳入研究的基本特征见表1。

表1 纳入研究的基本特征

2.3 纳入研究的质量评价

13篇随机对照试验中,7篇[9-10,12,16,18-19,21]文献采用了随机数字表法,1篇[11]文献采用按就诊顺序随机分组,其他5篇[13-15,17,20]未提及具体随机分组方法。13篇[9-21]文献描述了基线资料可比性,但未提及分配隐藏及盲法原则,13篇[9-21]文献结果数据完整,但选择性报告结局、其他偏倚来源这2个方面均未提及。本研究纳入的文献质量均为B级。见表2。

表2 纳入研究的质量评价结果

2.4 Meta分析结果

2.4.1 治疗有效率

根据临床研究结果,将痊愈、显效、有效、改善、好转,均合并为有效,将无效、恶化均合并为无效,作为二分类变量进行合并分析。13篇[9-21]文献报道了治疗有效率。异质性检验结果显示,各研究具有同质性(P=1.00,I2=0%),故采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示,试验组治疗有效率高于对照组,差异有统计学意义[RR=1.28,95%CI(1.20,1.37),P<0.000 01],见图2。

图2 两组治疗有效率比较的森林图

2.4.2 MMSE评分

11篇[9-12,15-21]文献报道了MMSE评分。异质性检验显示,各研究间异质性较大(P<0.000 01,I2=82%),故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示,试验组MMSE评分高于对照组,差异有统计学意义[MD=3.35,95%CI(2.18,4.51),P<0.000 01]。见图3。

图3 两组MMSE评分比较的森林图

2.4.3 ADL评分

根据不同的ADL[22]评分标准进行分析,8篇文献[10-12,16-19,21]中2篇[17,21]文献未明确指出ADL的评分标准,予以剔除。3篇[11,16,19]文献的ADL评分标准为得分越高效果越好,异质性检验结果显示,各研究间异质性可接受(P=0.37,I2=0%),故采用固定效应模型分析。Meta分析结果显示,试验组ADL评分高于对照组,差异有统计学意义[MD=7.99,95%CI(6.14,9.83),P<0.000 01];另外3篇[10,12,18]文献的评分标准为得分越低越好,异质性检验结果显示,各研究间异质性较大(P<0.000 1,I2=91%),故采用随机效应模型分析。Meta分析结果显示,试验组ADL评分低于对照组,差异有统计学意义[MD=-8.80,95%CI(-12.40,-5.19),P<0.000 01]。综上所述,试验组在改善日常生活能力方面优于对照组。

2.4.4 中医证候评分

2篇[14,18]文献报道了中医证候评分。异质性检验结果显示,研究间异质性较大(I2=60%,P=0.11),故采用随机效应模型进行分析。Meta分析结果显示,试验组中医证候评分低于对照组,差异有统计学意义[MD=-3.54,95%CI(-4.46,-2.63),P<0.000 01]。

2.5 敏感性分析

对结局指标为MMSE评分的11篇[9-12,15-21]文献进行敏感性分析,采用逐一剔除文献法。发现同时剔除张瑞等[10]和王飞[18]的研究后,异质性变化较大,提示其可能是异质性的来源。剔除后9篇[9,11-12,15-17,19-21]文献间异质性可接受(P=0.49,I2=0%),采用固定效应模型进行分析。Meta分析结果显示,试验组MMSE评分高于对照组,差异有统计学意义[MD=2.51,95%CI(1.99,3.03),P<0.000 01]。见图4。

图4 敏感性分析后两组MMSE评分比较的森林图

2.6 发表偏倚

分别针对治疗有效率、MMSE评分绘制漏斗图,2个漏斗图均显示对称性不佳,故认为纳入研究可能有一定的发表偏倚,见图5、图6。

图5 治疗有效率漏斗图

图6 MMSE评分漏斗图

3 讨论

3.1 针药结合治疗血管性痴呆有效率、中医证候评分、MMSE评分、ADL评分的变化

本研究结果显示,与对照组相比,试验组在改善血管性痴呆的有效率[RR=1.28,95%CI(1.20,1.37),P<0.000 01]、中医证候评分[MD=-3.54,95%CI(-4.46,-2.63),P<0.000 01]方面更优,在ADL评分方面,试验组提高日常生活能力优于对照组。中医学将血管性痴呆归属于“呆病”“痴呆”“失智”“不慧”“文痴”“善忘”等范畴[23-24]。其病位在脑,与心、肝、脾、肾功能失调密切相关。其基本病机为“髓减脑消”,病机特征以气血、肾精亏虚为本,以痰浊、淤血之实邪为标,临床多见虚实夹杂之证[25-27]。治疗方面,中西医药物的治疗效果不尽人意,随着中医针刺技术的发展和成熟,且针刺有疗效较好、经济廉价、无副作用等优点,越来越多临床工作者通过针刺联合药物的方法来防治血管性痴呆,以期达到较满意的临床效果。有研究表明,针刺具有补肾益精、醒脑开窍、活血化瘀之效,其治疗血管性痴呆可能与保护脑神经细胞、增加脑血流量以及清除自由基减轻过氧化损害,从而延缓衰老有关[28]。针药联合治疗不仅能发挥针刺改善相关症状的功效,还能缓解药物带来的一些不良反应,提高了临床治疗效果。综合表明,针药联合治疗血管性痴呆不仅有利于改善病人的认知水平,还能提高日常生活能力,从而改善生活质量。分别对治疗有效率、MMSE评分绘制漏斗图,两组漏斗图显示对称性不佳,提示本研究纳入研究有一定发表偏倚。

3.2 本研究的局限性

本研究纳入的各项研究质量不高,存在以下局限性:13篇文献均未明确提及分配隐藏、盲法(实施者、受试者、结局评估者)、选择性报告结局以及其他偏倚来源,只报道了随机分配方法、结果数据报告的完整性,故本研究纳入文献的质量均为B级。另外,值得注意的是,针刺操作作为有创操作的一种,且医师经验及操作技术水平不等,临床具体实施仍无法做到统一规范。基于以上局限性提示今后开展针药联合治疗血管性痴呆相关临床研究时,应在临床试验设计阶段更加关注和优化随机化原则、盲法的实施、分配隐藏、规范针刺操作流程、加大样本量等,以期减少混杂因素影响,提高研究质量,更真实地反映临床干预效果。

4 小结

本研究结果表明,试验组在改善血管性痴呆病人临床有效率、认知功能、中医证候、日常生活能力方面优于单独药物治疗。本研究可为中西医结合治疗血管性痴呆提供依据,同时丰富药物联合非药物防治血管性痴呆的临床方案。另外,在今后的临床设计中,应尽量统一、规范化实施相关操作,进而提高临床观察质量。此外,大样本、多中心的临床试验同样是必不可少的。