乳腺癌化疗病人睡眠轨迹的潜在类别及预测因素研究

杨素娟,吴秀华,吴华丽,高文思

福建医科大学肿瘤临床医院 福建省肿瘤医院,福建350014

乳腺癌是临床较为常见的一种恶性肿瘤,近年来其发病率呈不断上升趋势[1]。目前,对于乳腺癌的治疗,一般是通过手术配合放疗、化疗等综合手段治疗,其中化疗是重要的治疗方法之一[2],但是由于化疗药物的选择性有限,可引起病人出现各种毒副作用,不仅对病人的身体造成负担,还对病人的心理健康以及睡眠质量产生一定的影响[3]。有研究显示,乳腺癌病人化疗期间的睡眠质量较差,超过50%的病人出现睡眠障碍[4],同时睡眠障碍水平呈现动态变化的过程[5]。国内研究显示,乳腺癌病人的睡眠障碍轨迹呈现群体异质性[6]。国外部分研究也表明,乳腺癌不同群体的睡眠可能表现出不同的变化形态[7]。对睡眠障碍的横断面调查研究显示,社会支持能力能帮助个体提升压力应对能力,保证睡眠质量[8],降低不良情绪对睡眠质量的负性影响[9]。有研究显示,更高程度的睡眠障碍与更严重的化疗引起的外周神经毒性相关[10]。但既往的研究多局限于单次调查的现状研究中,目前国内少有学者对乳腺癌化疗病人睡眠质量进行轨迹调查研究。鉴于此,本研究探讨乳腺癌化疗病人睡眠的不同轨迹类别,并分析其预测因素,以便进一步为针对性实施精准护理提供依据。

1 对象与方法

1.1 研究对象

采用方便抽样法,选取2020年12月—2021年12月在福建某三级甲等肿瘤专科医院住院化疗的250例乳腺癌病人作为研究对象。纳入标准:1)经病理学诊断[2],确诊为乳腺癌的病人;2)女性,年龄18～75岁;3)卡氏功能状态评分(Karnofsky Performance Score,KPS)≥60分;4)术后首次辅助化疗且预计化疗时间达6个月及以上;5)自愿参与研究且交流、理解能力正常。排除标准:1)昏迷、言语交流障碍者;2)患有严重的心、肺疾患及其他恶性肿瘤者。

1.2 方法

1.2.1 研究工具

1.2.1.1 一般资料调查表

由研究者查阅相关资料后自行设计,包括年龄、婚姻状况、居住地、文化程度、吸烟史、酗酒史、曾经/现在是否服用止痛药等。

1.2.1.2 阿森斯失眠量表(Athens Insomnia Scale,AIS)

AIS为国际通用的睡眠质量自测量表,通过入睡障碍、夜间苏醒障碍、早醒、睡眠质量、总睡眠时间、白天情绪、思睡和身体功能等8个条目评定病人近1个月内的睡眠和失眠情况[11]。每个条目的得分按症状从无到严重依次为0～3分,总分0～24分,得分越高表示失眠情况越严重。由于其自测结果准确和使用方便,在临床上广泛使用,具有较好的信度、效度,量表的Cronbach′s α系数为0.900[12]。

1.2.1.3 社会支持评定量表(Social Support Rating Scale,SSRS)

SSRS是以国外量表为基础进行编制,分为客观支持、主观支持、社会支持的利用度3个维度,共10个条目[13]。客观支持指在物质上的援助和社会网络的参与,也称实际社会支持;主观支持指个体在社会中受尊重、被支持而产生的情感体验,也称领悟社会支持;社会支持利用度反映个体对各种社会支持的主动利用。SSRS评分越高,表明个体社会支持水平越高。该量表有良好的信效度,能较好地反映个体的社会支持水平,可作为国内社会支持研究的测评工具[13]。

1.2.1.4 广泛性焦虑量表简版(Generalized Anxiety Disorder Scale,GAD-2)

GAD-2是GAD-7量表的简化版本[14],可简单评估治疗病人的焦虑状况[15],GAD-2共有2个核心条目,每个条目从“完全没有”至“几乎每天”依次计0～3分,总分0～6分,≥3分表示存在焦虑,<3分为无焦虑。GAD-7在焦虑的筛查和诊断中具有良好的信度、效度[16]。

1.2.1.5 化疗所致周围神经病变评估工具(Chemotherapy-Induced Peripheral Neuropathy Assessment Tool,CIPNAT)[17]

CIPNAT用于评估病人发生化疗所致周围神经病变(chemotherapy-induced peripheral neuropathy,CIPN)的程度,共有2个部分组成,第1部分为CIPN的症状体验(36个条目),第2部分为CIPN对日常生活活动的影响(14个条目),均采用0～10分计分,总分越高,说明病人的CIPN症状越严重。中文版CIPNAT具有良好的信效度检验,总量表的Cronbach′s α系数为0.94,全部条目的内容效度指数为0.92,适合多维度全面评估病人的CIPN。

1.2.2 资料收集方法

对参与研究的调查员进行统一的培训,采取面对面和无记名的调查形式进行问卷的收集。调查员采用统一的指导语,征得病人同意后,分别向符合标准的乳腺癌化疗病人说明研究的目的、填写问卷所需要的时间和注意事项等。无法自行填写的病人,由研究者按照统一方式逐句询问。在化疗开始前进行基线调查(T0),收集研究对象的一般人口学资料、焦虑、社会支持、CIPN及睡眠情况等,并于首次调查后3个月(T1)、6个月(T2)时随访病人的睡眠状况。T0为门诊/住院确定化疗方案并开具化疗药时。考虑到化疗中期和化疗末期的毒副反应较为严重[18-19],故本研究在化疗开始后3、6个月分别进行1次调查(化疗共8个周期,3周为1个周期,3个月即连续化疗到第4个周期,6个月为连续化疗到第8个周期)。基线调查共纳入250例病人,因放弃治疗、拒绝调查、转移其他医院等原因失访27例,最终纳入至少完成2次调查的病人共223例。

1.2.3 统计学方法

2 结果

2.1 乳腺癌化疗病人的一般资料及SSRS、GAD-2、CIPNAT得分

本研究最终至少完成2次调查的研究对象有223例。T0时病人年龄为(50.25±10.07)岁,一般人口学资料见表1。SSRS得分为(30.04±11.55)分,GAD-2得分为(2.83±1.91)分,CIPNAT得分为(63.70±42.87)分。

表1 乳腺癌化疗病人的一般人口学资料(n=223)

2.2 乳腺癌化疗病人睡眠异质性变化情况

T0、T1、T2时病人的AIS评分分别为(4.67±3.58)分、(8.32±3.96)分及(12.57±5.63)分,根据3次得分比较,差异有统计学意义(F=519.426,P<0.001),从总体平均趋势上看,说明化疗病人从开始化疗起,前6个月化疗时间内,其失眠情况呈上升趋势。采用LCGA模型分别拟合了乳腺癌化疗病人睡眠质量的4个类别的异质性轨迹变化,拟合结果见表2。结果显示,随着类别数目的增加,赤池信息准则(Akaike information criterion,AIC)、贝叶斯信息准则(Bayesian information criterion,BIC)和样本校正的BIC(sample size-adjusted BIC,aBIC)值不断减少,说明模型的适配度较好。k个类别模型的似然比检验(VLMR)、Bootstrapped似然比检验值(Bootstrapped likelihood ratio test,BLRT)和罗-梦戴尔-鲁本校正似然比(Lo-Mendell-rubin,LMR)在类别3模型中达到显著(P<0.05),但第4个模型中的VLMR、LMR无统计学意义(P>0.05),且在类别3模型中AIC、BIC和aBIC值较小,信息熵>0.8,见表2,根据拟合指标数值及潜在类别的实际意义,即模型拟合最佳,模型分类精准性最好。因此,本研究将乳腺癌化疗病人睡眠轨迹分为3个潜在类别。

表2 乳腺癌化疗病人AIS得分的LCGA模型拟合结果(n=223)

以AIS得分为纵坐标,以T0、T1、T2为横坐标绘制3个潜在类别的轨迹图,根据各潜在类别组的变化趋势及特点进行命名。1)类别1:T0表现出较为严重的失眠水平(截距=10.487分),且在随访期间病人的失眠水平维持在较高程度(斜率=3.997,P<0.001),将其命名为“持续严重失眠组”,该组共41例(18.4%)病人。2)类别2:T0时处于较低失眠水平,睡眠质量较好(截距=3.312分),且在后续的评估中呈现快速上升趋势(斜率=7.568,P<0.001),将其命名为“失眠快速加重组”,该组共48例(21.5%)病人。3)类别3:T0时失眠水平较低(截距=3.373分),在随访过程中失眠水平呈现缓慢增长趋势(斜率=2.579,P<0.001),将其命名为“失眠缓慢加重组”,该组共134例(60.1%)病人。见图1。

图1 乳腺癌化疗病人AIS得分的异质性轨迹

2.3 乳腺癌化疗病人睡眠轨迹潜在类别的多因素分析

以潜在类别分析结果作为因变量,将基线调查中的一般人口学资料、GAD-2、SSRS和CIPNAT得分作为自变量和协变量,进行多分类Logistic回归分析。选择失眠缓慢加重组作为参考类别,自变量赋值方式见表3。结果显示,相对于失眠缓慢加重组,持续严重失眠组的影响因素有年龄、社会支持和焦虑;失眠快速加重组的影响因素为年龄、婚姻状况、社会支持、焦虑和CIPN的严重程度。见表4。

表3 自变量赋值方式

表4 乳腺癌化疗病人睡眠轨迹潜在类别的多分类Logistic回归分析结果

3 讨论

3.1 乳腺癌化疗病人的睡眠轨迹存在群体异质性

此外,本研究结果显示,18.4%的病人睡眠处于持续失眠加重,21.5%病人睡眠处于失眠快速加重。该结论与Fleming等[24]对173例乳腺癌病人长达12个月的睡眠调查存在一定的相似性,该调查显示,23%的病人呈现持续失眠,17%病人出现失眠程度快速加重趋势,最后有54%病人失眠得到了缓解。但本研究在6个月化疗时间内持续失眠加重人数和失眠快速加重人数的比例低于Savard等[25]的研究结果,原因可能在于Savard的调查方式与本研究有所不同,其在围术期、术后2个月、6个月时跟踪调查乳腺癌病人的睡眠障碍水平并识别轨迹变化。因此,本研究提示在乳腺癌化疗过程中,虽然持续失眠加重人数和失眠快速加重人数所占比例较少,但医护人员需要及时关注病人的睡眠情况,对于一开始评估结果为失眠严重的人群给予尽早干预,同时不能忽视现阶段睡眠情况较好但具有潜在快速失眠加重风险的乳腺癌化疗病人。

3.2 乳腺癌化疗病人睡眠轨迹潜在类别的影响因素

本研究多分类Logistic回归分析显示,相对于失眠缓慢加重组,高龄、社会支持水平低和焦虑的病人进入持续严重失眠组的概率更大;而高龄、离异、丧偶、社会支持水平低、焦虑和严重CIPN的病人进入失眠快速加重组的概率较大。有研究发现,年龄与睡眠困难呈正相关,与绝经前的妇女相比,绝经后的妇女更容易出现睡眠困难,年龄每增加1岁,严重睡眠困难的概率就会增加3.2%[26]。但也有研究结果与之相矛盾,Davidson等[27]研究表明,年龄与睡眠障碍呈负相关,年轻的乳腺癌病人睡眠困难风险比老年病人更高,甚至有研究指出乳腺癌女性年龄与睡眠困难之间没有相关性[28]。本研究发现,高龄的女性病人更容易严重失眠,是失眠快速加重和持续严重失眠的重要预测因素。因此,需要积极关注高龄女性的失眠情况,特别是绝经之后的女性。

既往研究表明,焦虑是睡眠困难最有力的预测因素,焦虑每增加1个单位,严重睡眠困难的概率就会增加4.1%[26],过度的心理压力容易导致病人大脑皮质过度唤醒,最终形成睡眠剥夺,导致失眠[29],同时睡眠困难会加剧更多情绪不稳定等焦虑症状,该结论与本研究结果相同(P<0.001)。婚姻状况与睡眠障碍的相关性存在争议。有研究指出,睡眠障碍与婚姻状况无关[30]。但也有研究说明已婚病人通常有更好的癌症预后以及更少的心理压力和更佳的睡眠状态[31],与本研究结果具有相似之处。原因在于配偶在一定程度上可以起到鼓励、支持、互相交流、缓解焦虑的重要作用,从而改善失眠状况,同时配偶可以及时观察到病人的异常情况,及时干预,控制不良症状。

有研究显示,感知社会支持和睡眠质量呈负相关[32],说明社会支持水平越高,其睡眠质量越好,汤淼[33]研究也同样表明了主观支持越高,睡眠障碍的得分越低,与本研究社会支持水平越低的病人,其越容易存在严重失眠的结果相似(P<0.05)。因此,应提高乳腺癌化疗病人的社会支持能力,使其遇到应激事件时能够获得更多的资源来应对,缓解应激环境下的不良刺激,降低对睡眠质量的影响,从而减少失眠的发生。本研究发现存在严重CIPN的病人,更容易失眠,其可能原因在于,长期接受神经毒性抗癌药物(如奥沙利铂、长春新碱、紫杉醇等)而发生自主神经功能障碍或膀胱泌尿生殖系统功能障碍,诱发夜尿增多等下尿路的不良症状,从而影响病人睡眠质量[34]。CIPN症状越严重提示病人的睡眠质量越差,CIPN是病人睡眠质量差的独立危险因素[35],与本研究结果相同。提示需要及时评估化疗病人的CIPN,采取针对性干预措施减轻CIPN症状,从而改善睡眠。

4 小结

本研究通过纵向跟踪法调查乳腺癌化疗病人的睡眠情况,识别出3种潜在类别,分别是持续严重失眠组、失眠快速加重组、失眠缓慢加重组,说明乳腺癌化疗病人睡眠轨迹存在差异。相对于失眠缓慢加重组,高龄、社会支持水平低和焦虑的病人是持续严重失眠组的影响因素;高龄、离异或丧偶、社会支持水平低、焦虑和严重CIPN是失眠快速加重组的影响因素。但本研究为单中心研究,样本量有限,且评估的时间较短;同时,在随访过程中由于放弃治疗、拒绝调查、转移其他医院等原因未完成调查的病人较多,可能存在一定的失访偏倚。建议后续的研究可延长随访时间,增加随访项目,观察乳腺癌化疗病人远期睡眠的变化轨迹。