某医院妊娠期女性甲状腺激素特异性参考区间的建立

2023-09-21 04:24李燕李伟吴文礼黄艳英马富兵辛皖潮黄茜北
实用检验医师杂志 2023年2期
关键词:区间激素孕妇

李燕 李伟 吴文礼 黄艳英 马富兵 辛皖潮 黄茜北

作者单位:835000 新疆维吾尔自治区伊宁,新疆生产建设兵团第四师医院检验科(李燕、李伟、吴文礼、辛皖潮、黄茜北),产科(黄艳英),内分泌科(马富兵)

在过去几十年中,临床研究了妊娠期孕妇甲状腺功能紊乱、甲状腺抗体水平与妊娠不良反应的关系,明显的甲状腺功能紊乱与不良妊娠结局有关,需要进行治疗。尽管如此,妊娠期亚临床甲状腺功能减退的产科问题风险和左旋甲状腺素治疗的预防作用均证据不足。最近开展的一项大型前瞻性队列研究表明,左旋甲状腺素对亚临床甲状腺功能减退孕妇的治疗对出生后的儿童神经发育结局有潜在的有害影响[1]。亚临床甲状腺疾病的诊断由于缺乏临床表现而依赖于甲状腺功能检查,确定甲状腺激素和促甲状腺激素(thyroid stimulating hormone,TSH)的妊娠期特异性参考区间对于避免妊娠期亚临床甲状腺功能减退的过度诊断或漏诊至关重要。甲状腺激素参考区间在不同人群中有所不同,可能是由种族、碘摄入量、体型以及测定方法差异导致[2]。

美国国家临床生物化学研究院(National Academy of Clinical Biochemistry,NACB)建议,血清TSH 的参考区间应使用甲状腺功能正常受试者的标本,排除具有特定特征的个体,如甲状腺肿大和已知甲状腺疾病患者。当TSH 的妊娠期特异性参考区间无法根据地区和碘摄入量确定时,美国甲状腺协会(American Thyroid Association,ATA)对妊娠期甲状腺疾病的管理指南建议使用他们的TSH 参考值[3]:妊娠早期0.1~2.5 mU/L,妊娠中期0.2~3.0 mU/L,妊娠晚期0.3~3.0 mU/L。

妊娠期孕妇的甲状腺会产生生理适应和激素水平的变化,可识别的甲状腺变化包括形态学和生理学变化。甲状腺激素对正常妊娠过程和宫内胎儿发育至关重要,特别是胎儿大脑的发育。甲状腺激素能调节胎儿神经元细胞的迁移、增殖、分化以及突触发生和髓鞘形成,最早在妊娠8 周就可以在胎儿大脑中检测到甲状腺激素受体的存在。胎儿在宫内脑发育的早期阶段很大程度上依赖于母体甲状腺激素的供应,因为胎儿甲状腺在妊娠14 周后才开始合成甲状腺激素。妊娠期间未经治疗的妊娠甲状腺功能减退症与不良妊娠风险增加以及胎儿出生结果有关。胎盘3 型脱碘酶(type Ⅲdeiodinase,D3)能降解甲状腺激素,在母体高雌激素影响下,甲状腺结合球蛋白(thyroxine-binding globulin,TBG)水平升高,碘清除率增加,以及母体向胎儿供应甲状腺激素,都导致孕妇对甲状腺激素的需求增加。为确保母亲和胎儿有足够甲状腺激素可用,妊娠激素人绒毛膜促性腺激素(human chorionic gonadotophin,hCG)是TSH受体的弱激动剂,能刺激甲状腺,增加孕妇体内甲状腺激素产生。甲状腺激素产生增加导致游离甲状腺素(free thyroxine,FT4)水平暂时上升和血清TSH 水平下降。对于先前存在轻度甲状腺功能障碍的女性,这种增加的需求可能会推动甲状腺功能障碍更为明显。甲状腺功能障碍可对妊娠进程和胎儿发育产生不利影响。鉴于甲状腺激素对儿童正常发育的重要性以及母体甲状腺状态与妊娠结局的关系,评估选定孕妇甲状腺功能的相关性毋庸置疑[4-6]。

甲状腺激素主要负责调节基础代谢率,但也对生殖功能和胎儿发育具有重要作用。妊娠期甲状腺功能亢进和甲状腺功能减退症都与包括先兆子痫和低出生体质量等并发症的风险增加有关。此外,发育中的胎儿缺乏甲状腺激素会导致神经功能发育迟缓。由于胎儿在前3 个月的大部分时间都完全依赖母体供给甲状腺激素,并且在出生前需要持续的母体供应,因此确定母体甲状腺功能水平至关重要。然而,由于多种影响甲状腺相关分析物浓度的生理变化,评估妊娠期甲状腺功能具有挑战性。在妊娠早期的后半段,血浆hCG 水平升高会导致TSH 的短暂下降,而整个妊娠期雌二醇浓度的持续增加会导致TBG 和总甲状腺素(total thyroxine,TT4)较非妊娠期明显增加[7]。最后,随着胎龄的增加,FT4浓度逐渐降低[8]。考虑到怀孕期间巨大的生理变化影响甲状腺功能测试,正确解释女性甲状腺功能水平变化对于妊娠期甲状腺功能管理至关重要。由于妊娠早、中、晚期3 个时期的甲状腺生理变化,临床医生需要3 个特定时期的甲状腺激素参考区间。为此,在不同国家、地区和医院进行了一些临床研究,并提出了相应的妊娠指南。但由于不同人群的甲状腺激素参考区间存在一定程度的差异,因此并未达成共识。ATA、欧洲甲状腺协会(European Thyroid Association,ETA)和美国内分泌学会(Endocrine Society,ES)指南建议使用当地人群特有的妊娠甲状腺激素期参考区间[3,9-10]。

本研究使用雅培i2000SR 全自动化学发光免疫分析仪为新疆生产建设兵团第四师医院健康女性不同妊娠期建立游离三碘甲状腺原氨酸(free triiodothyronine,FT3)、FT4和TSH 的特定参考区间,为该院妊娠期女性的甲状腺功能检测提供更可靠的依据,为甲状腺疾病的临床诊疗提供更有利的参考,现将结果报告如下。

1 资料与方法

1.1研究对象及一般资料 依据NACB 提出的建立妊娠期甲状腺功能指标参考区间标准和本院妊娠期女性的实际情况,对参加本研究的目标对象进行了严格的筛选。选择2021 年5 月—2022 年5 月在本院产检的150 例妊娠女性作为研究对象,年龄(30.00±4.00)岁;另外选择同期于本院健康体检中心进行体检的150 名健康非妊娠女性作为对照组,年龄(30.81±4.36)岁。两组入选者年龄比较差异无统计学意义(P>0.05),有可比性。

1.1.1纳入标准 妊娠期女性:① 自愿了解和参加本研究,并签署知情同意书;② 长期居住在兵团第四师辖区内(居住时间1 年以上);③ 正常食用加碘盐;④ 自然受孕,健康,单胎;⑤ 无甲状腺疾病个人史及家族史;⑥ 血清甲状腺球蛋白抗体(antithyroglobulin antibody,TGAb)和甲状腺过氧化物酶抗体(thyroid peroxidase antibody,TPOAb)均为阴性;⑦ 无可见或可触及甲状腺肿;⑧ 未服用相关药物。

非妊娠期女性:① 长期居住在兵团第四师辖区内;② 汉族,平素食用加碘盐;③ 无月经紊乱。

1.1.2排除标准 ① 服用影响甲状腺功能药物者;② 存在可见或可触及的甲状腺肿大;③ 有甲状腺疾病家族史及个人史;④ TGAb、TPOAb 为阳性者;⑤ 无不孕史及流产史。

1.1.3伦理学 本研究符合医学伦理学标准,已通过本院医学伦理委员会审批(审批号:M2021-001),所有受检者均签署知情同意书,并建立筛查档案。

1.2仪器与试剂 Architect i2000SR 全自动免疫分析仪购自美国雅培公司,配套试剂由美国雅培爱尔兰诊断公司生产;各试剂盒所用检测方法为化学发光微粒子免疫检测法(chemiluminescence immune assay,CMIA),包括FT3试剂盒(批号:39294UD00),FT4试剂盒(批号:40045UD00),TSH 试剂盒(批号:36360UD00),抗-促血小板生成素(thrombopoietin,TPO)试剂盒(批号:91703UN22),人抗谷氨酰胺转胺酶抗体(anti-glutamine transaminase antibody,Anti-TG)试剂盒(批号:74889UN22)。各指标检测范围:血清FT3为1.71~3.71 ng/L,FT4为0.70~1.48 ng/dL,TSH 为0.35~4.94 mU/L。质控品由伯乐生命医学产品(上海)有限公司提供,分别为Lyphochek 免疫测定加对照,2 级(批号:40412)、3 级(批号:40413);Liquichek 专业免疫分析对照,2 级(批号:64932);Liquichek 专业免疫测定控制,3 级(批号:64963)。

1.3研究方法 将孕妇根据妊娠期分组:妊娠早期:1~12 周,妊娠中期:13~24 周,妊娠晚期:>24 周。所有入选对象采集空腹静脉血3~5 mL,以3 500 r/min 离心5 min,分离血清,密封后于-20 ℃冷冻保存。检测同一孕妇妊娠早、中、晚期及非妊娠期女性甲状腺功能指标水平并记录。

1.4统计学处理 采用Med Calc 20.1 统计软件进行数据分析。计量资料先进行Shapiro-Wilk 正态性分布检验,符合正态分布的计量资料采用均数±标准差(±s)表示,组间比较采用单因素方差分析;不符合正态分布的计量资料采用中位数(四分位数)〔M(QL,QU)〕描述,采用非参数检验Kruskal-Wallis 检验进行组间比较,选择95%可信区间(95%confidence interval,95%CI)在2.5~97.5 百分位数建立妊娠期特异性甲状腺功能参考区间。P<0.05 为差异有统计学意义。

2 结果

2.1妊娠不同时期和对照组FT3参考区间分析 经过正态性分布检验,数据不符合正态分布,使用非参数检验,以中位数(百分位数)表示。FT3的参考区间妊娠早期为3.12(2.12,4.40)ng/L,妊娠中期为2.17(1.25,3.24)ng/L,妊娠晚期为2.63(1.38,3.32)ng/L。随着孕周的增加,FT3水平逐渐降低,中期最低,晚期高于中期,但仍低于对照组。妊娠早、中、晚期与对照组比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。妊娠早、中、晚期两两比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表1,图1。

图1 妊娠不同时期与对照组受检者血清FT3 水平比较

表1 妊娠不同时期和对照组的FT3 参考区间

2.2妊娠不同时期和对照组FT4参考区间分析FT4的参考区间妊娠早期为1.49(1.01,1.98)ng/dL,妊娠中期为0.90(0.70,1.23)ng/dL,妊娠晚期为0.80(0.63,1.06)ng/dL。随着孕周增加,FT4水平逐渐降低,晚期最低,但仍低于对照组。妊娠早、中、晚期与对照组比较差异均有统计学意义(均P<0.05)。妊娠早、中、晚期两两比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。见表2,图2。

图2 妊娠不同时期与对照组受检者血清FT4 水平比较

表2 妊娠不同时期和对照组的FT4 参考区间

2.3妊娠不同时期和对照组TSH 参考区间分析TSH 的参考区间妊娠早期为0.86(0.39,1.92)mU/L,妊娠中期为1.54(0.44,2.87)mU/L,妊娠晚期为1.75(0.61,3.41)mU/L。妊娠早期TSH 水平低于非妊娠期,随着孕周增加,TSH 水平逐渐增高,晚期增至最高,但仍低于对照组,两组比较差异无统计学意义(P>0.05)。妊娠早期与妊娠中、晚期和对照组比较,差异均有统计学意义(均P<0.05)。妊娠中期与晚期比较,差异无统计学意义(P>0.05),但与对照组比较,差异有统计学意义(P<0.05)。妊娠晚期和对照组比较差异亦无统计学意义。见表3,图3。

图3 妊娠不同时期与对照组受检者血清TSH 水平比较

表3 妊娠不同时期和对照组的TSH 参考区间

3 讨论

本研究结果显示,FT3参考区间在妊娠早、中、晚期分别为2.12~4.40、1.25~3.24、1.38~3.32 ng/L;FT4参考区间在妊娠早、中、晚期分别为1.01~1.98、0.70~1.23、0.63~1.06 ng/dL;TSH 参考区间在妊娠早、中、晚期分别为0.39~1.92、0.44~2.87、0.61~3.41 mU/L;上述数值与ATA 指南中的建议不同。美国和欧洲各国对妊娠期女性甲状腺激素的研究提出建议,在妊娠早期,TSH 参考上限为2.5 mU/L,在妊娠中、晚期为3.0 mU/L。然而,有研究报告了比世界范围内常用值更高的上限值[11]。

为适应妊娠状态,甲状腺的生理功能发生了改变,因此在妊娠期甲状腺激素水平逐渐变化直到分娩。已知TBG 和hCG 的增加与妊娠孕妇的甲状腺功能有关。TBG 水平升高可使T4和三碘甲状腺原氨酸(triiodothyronine,T3)水平升高多达50%,从而导致每日碘需求量增加多达50%。hCG 水平升高与妊娠期(尤其是妊娠早期)血清TSH 水平降低有关。据报道,FT4和FT3水平在妊娠早期达到峰值,之后在妊娠中期和晚期下降至比正常水平低20%~40%。胎盘分泌β-hCG 可触发甲状腺功能性FT3和FT4的增加[11-13]。在非妊娠女性中,TSH 水平是检测甲状腺功能障碍的有效指标。然而,在妊娠期间,由于β-HCG 和TBG 水平的变化,仅测量血清TSH或总T3和TT4是不够可靠的。因此,除了TSH,本研究还评估了FT3和FT4水平。不同孕妇群体的甲状腺功能参考区间存在较大差异。因此,国际指南和一些研究建议计算不同人群的妊娠期特异性和检测方法特异性的特定参考区间。

在本研究中,与非妊娠期对照组比较,妊娠期女性的TSH 和FT4水平在妊娠早、中、晚3 个时期有明显差异。目前的报告证实了先前的结果,即从妊娠早期到妊娠晚期,TSH 水平明显升高,FT4水平下降,尽管TSH 的变化趋势有所不同。TSH 的上限在不同研究中也不同。ATA 指南建议,不同人群都应使用妊娠期TSH 的特定参考区间。当没有妊娠期特定参考区间时,可使用以下参考区间:妊娠早期,0.1~2.5 mU/L;妊娠中期,0.2~3.0 mU/L;妊娠晚期,0.3~3.0 mU/L。

在本研究中,TSH 的参考区间比其他研究和ATA 指南推荐的的参考区间要小。在以往研究中,妊娠早期和中期TSH 的下限(2.5 百分位)非常低(0.01 mU/L)。因此,使用非妊娠期参考区间可导致对TSH 水平低的正常孕妇的错误分类。此外,本研究中TSH 的上限(97.5 百分位)低于其他研究报道。已知非裔美国人的血清TSH 水平低于白种人[14]。美国健康和营养调查Ⅲ报告还显示,与白种人相比,非洲裔美国人的TSH 中位数水平显著下降[15]。

亚洲人群的甲状腺激素数据相对较少,现有数据显示出不同的结果。总体而言,亚洲人群TSH 的上限高于非洲裔人群[16]。Kalra 等[17]的一项研究报告了TSH 的最高参考区间上限。此外,我国研究报道的数值高于高加索地区研究。然而,另一项我国研究报告了TSH 的下限[18]。因此,不同方法可能产生相互矛盾的结果。拜耳ACS:180 系列全自动化学发光免疫分析仪和西门子ADVIA Centaur 全自动化学发光免疫分析仪的研究中使用了与最初相似的系统,在保证程序和实验的前提下产生了接近的结果。此外,上述研究甚至显示了在妊娠期间TSH 的不同变化趋势。因此,其他因素如研究人群的特征、选择标准、参考区间估计方法以及碘营养状况等因素都可能是导致存在差异的原因。

种族背景对甲状腺疾病的发病率和FT4、TSH正常值参考区间的建立都有一定影响。Xing 等[19]和Osinga 等[20]报道了FT4和TSH 参考区间受种族和年龄的显著影响,并建议使用年龄和种族特定的TSH 参考区间来为特定人群提供准确的区间。这将最大限度地减少甲状腺疾病患者的错误分类[21]。

一项针对我国孕妇的横断面研究表明,与未怀孕相比,妊娠早期TSH 浓度中值明显下降,而妊娠中期TSH 浓度升高。FT3和FT4的平均浓度在整个妊娠期间逐渐降低,在妊娠晚期出现最低水平(分别比未怀孕时低21.2%和14.4%)。即使采用相同的制造商方法,FT3、FT4和TSH 的参考区间也因不同计算方法和受试者的选择不同而不同。妊娠期特定参考区间的差异还取决于所使用的计算方法(即第2.5 和97.5 百分位之间的95%可信区间,或第5和95 百分位之间的90%可信区间)。

尽管使用了相同的测试方法,但选择正常受试者时所采用方法的严格性可能会导致不同作者参考区间的差异。参考人群应尽可能具有排他性,NACB建议在报告孕妇甲状腺功能测试值时,应使用妊娠期特的定参考区间。另外,甲状腺激素指标水平检测在多种疾病的诊断和鉴别中具有应用价值[22-23]。

在引入妊娠早期甲状腺功能异常筛查之前,有必要根据种族背景、分析方法、碘摄入情况、正常受试者的选择标准和计算方法,确定FT3、FT4和TSH的妊娠期特定参考区间。本研究中确定的每个妊娠期特异性参考区间建议用于评估本院汉族孕妇,上述研究结果是建立本院汉族孕妇甲状腺功能测试的妊娠期特定标准数据的一步。本研究的局限性主要为:① 未进行甲状腺超声检查,因为本研究主要关注生化参数;② 由于缺乏随访设施,本研究没有这些受试者在怀孕前和怀孕后的可用数据。

综上所述,本研究建立了本院健康女性妊娠期特异性FT3、FT4、TSH 参考区间。FT3、FT4和TSH水平在妊娠与非妊娠女性以及妊娠不同时期均不同。此外,涉及不同种族和分析方法的研究之间存在较大差异。为准确评估甲状腺功能,确定不同人群的妊娠期特定参考区间至关重要。这些人群特异性和方法特异性参考区间有助于筛查甲状腺疾病。另外甲状腺功能指标测定的协调和标准化也是一个重要问题。

利益冲突所有作者均声明不存在利益冲突

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