艾米替诺福韦治疗乙型肝炎e 抗原阳性慢性乙型肝炎疗效分析

王明

乙型肝炎病毒（HBV）为世界性流行病毒，据世界卫生组织估计，约有2.57 亿人（占全球人口的3.5%）患有慢性乙型肝炎[1]。尽管慢性HBV 感染的免疫耐受期通常持续10～30 年，但一旦免疫激活发生，会导致部分慢性HBV 感染患者肝细胞损伤，发生肝硬化、肝衰竭等，且每年有近百万人死于HBV 感染引起的相关疾病[2]。抗病毒治疗是目前临床采取的主要方式，可以持续抑制病毒复制来获得持续的治疗后血清学应答，但仍难以达到理想效果[3]。艾米替诺福韦作为一种新型的抗病毒药物，也是以抑制病毒核酸复制达到抑制HBV 的作用，且其优化结构后拥有更高的细胞膜穿透率[4]。然而，最新的研究[5]提出了新的安全性问题，即艾米替诺福韦可能导致慢性乙型肝炎患者体重增加和血脂异常。因此本研究通过分析艾米替诺福韦在乙型肝炎e 抗原阳性慢性乙型肝炎患者中的治疗效果和不良反应，以期为艾米替诺福韦治疗该病提供新的理论依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象选取2021 年6～8 月就诊于我院的82 例慢性乙型肝炎患者为研究对象，其中男50 例，女32 例，平均年龄（44.38±5.19）岁。本研究经我院伦理委员会批准，所有患者及家属均签订知情同意书。纳入标准：①符合《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[6]中乙型肝炎e 抗原阳性慢性乙型肝炎的诊断标准，发现HBV-DNA 和/或HBsAg 阳性持续至少6 个月，HBeAg 阳性者；②年龄18～75 岁；③治疗依从性好。排除标准：①合并其他肝炎病毒感染；②合并其他肝脏疾病；③近6 个月内服用过抗病毒药物或免疫调节剂；④合并失代偿期肝硬化、肝衰竭、肝癌者；⑤合并心脏等重要脏器功能障碍者。

1.2 分组及治疗方法按照随机数字表法将82 例患者分为试验组和对照组，各41 例。试验组中男24 例，女17 例，平均年龄（45.07±5.13）岁，平均体质指数（BMI）（22.86±2.51）kg/m2，HBsAg（10 645.26±378.49）IU/mL，HBV-DNA（6.42±1.90）log10IU/mL。对照组中男26 例，女15 例，平均年龄（43.12±5.18）岁，平均BMI（23.15±2.47）kg/m2，HBsAg（10 692.73±365.57）IU/mL，HBV-DNA（6.38±1.94）log10IU/mL。两组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），具有可比性。对照组予富马酸替诺福韦酯（石家庄龙泽制药股份有限公司，国药准字H20193042，0.3g），0.3g/次，1 次/d，治疗周期为48 周。试验组予艾米替诺福韦（常州恒邦药业有限公司，国药准字H20210029，25mg），25mg/次，1 次/d，治疗周期为48 周。

1.3 观察指标

1.3.1 临床疗效 参照《慢性乙型肝炎防治指南（2019 年版）》[6]评估患者临床疗效：①完全应答：患者HBeAg 血清学转换，且不伴抗HBeAg 的出现；检测不到血清HBV-DNA；血清ALT 水平恢复正常；②部分应答：ALT 水平下降，血清HBV-DNA 载量较基线下降<500IU/mL 或≥2IgIU/mL，HBeAg 阳性者未出现血清学转换；③无应答：未达到以上条件者。总有效率=（完全应答例数+部分应答例数）/总例数×100%。

1.3.2 肝功能 所有患者均于治疗前和治疗后48 周抽取空腹静脉血，3 000r/min 离心10min，取上清液，采用全自动生化分析仪检测血清中天门冬氨酸氨基转移酶（AST）、丙氨酸氨基转移酶（ALT）、γ-谷氨酸酰基转移酶（GGT）及总胆红素（TBIL）。

1.3.3 肝纤维指标 所有患者均于治疗前和治疗后48 周抽取空腹静脉血，离心后采用全自动电化学发光仪检测血清中Ⅲ型前胶原（PC-Ⅲ）、Ⅳ型胶原（Ⅳ-C）、透明质酸（HA）及层粘连蛋白（LN）。

1.3.4 不良反应 观察患者治疗期间不良反应发生情况，包括头晕、恶心、血脂升高、骨密度降低、肝功能损害和肾功能损害。

1.4 随访通过查阅住院、门诊病案记录或电话等方式进行为期24 周的随访，以患者出现临床复发（即停药后患者ALT 水平异常升高）为观察终点，若期间未发生终点事件则以最终随访截止事件为观察终点。

1.5 统计学方法采用SPSS 22.0 统计学软件分析数据，计量资料经正态性检验后以表示，采用t检验，计数资料用n 和%表示，采用χ2检验；采用Kaplan-Meier 法分析两组患者复发情况，以P<0.05表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组临床疗效比较试验组患者总有效率为90.24%，明显高于对照组的68.29%（χ2=6.011，P=0.014），见表1。

表1 两组患者临床疗效比较[n（%）]

2.2 两组肝功能指标比较治疗后，两组患者ALT、AST、GGT、TBIL 水平均低于治疗前，且试验组明显低于对照组（P<0.05），见表2。

表2 两组患者肝功能指标比较

2.3 两组肝纤维化指标比较治疗后，两组患者Ⅳ-C、PC-Ⅲ、LN、HA 水平均低于治疗前，且试验组明显低于对照组（P<0.05），见表3。

表3 两组患者肝纤维化指标比较（ng/mL）

2.4 不良反应发生情况比较试验组患者不良反应发生率为9.76%，明显低于对照组的31.71%（χ2=4.749，P=0.029），见表4。

表4 两组不良反应发生情况比较[n（%）]

2.5 临床复发情况比较Kaplan-Meier 生存曲线分析结果显示，试验组患者临床复发率为14.63%，对照组为34.15%，差异具有统计学意义（χ2=4.384，P=0.036），见图1。

图1 两组临床复发情况比较

3 讨论

慢性HBV 感染是导致肝硬化、肝细胞癌等肝脏疾病患者死亡的主要因素。相关研究[7]发现，HBV 的持续复制是慢性乙型肝炎进展为肝硬化和肝细胞癌的独立危险因素，通过长期核苷或核苷酸类似物治疗降低HBV-DNA 浓度与慢性乙型肝炎患者死亡率降低相关。目前，富马酸替诺福韦酯是慢性乙型肝炎治疗的一线药物，通过阻断前基因组（pg）RNA 向HBV-DNA 的逆转录，防止DNA 延伸，抑制HBV 蛋白引物，但其并不能完全抑制病毒复制[8]。研究[9]表明，约40%的HBeAg 阳性患者和10%的HBeAg 阴性患者在治疗1 年后仍可检测到HBV-DNA。因此，对于大多数慢性乙型肝炎患者来说，长期服用富马酸替诺福韦酯等抗病毒药物治疗是必要的。艾米替诺福韦作为首个中国原研口服抗HBV 的药物，通过磷酰胺酯化前药技术优化药物结构，有效降低了血液中替诺福韦的暴露，实现了替诺福韦的肝靶向治疗，从而高效地抑制HBV的复制[10]。但目前国内外仍缺少关于艾米替诺福韦疗效和安全性的研究。因此本研究通过分析艾米替诺福韦在乙型肝炎e 抗原阳性慢性乙型肝炎患者中的治疗效果和不良反应，为临床治疗提供参考。

由于活动性乙型肝炎病毒复制是肝坏死性炎症和疾病进展的关键驱动因素，永久抑制HBV 复制是该病治疗目标，以预防HBV 引起相关肝脏疾病，并延长患者生存期[11]。相关研究[12]表明，富马酸替诺福韦酯可通过竞争性抑制HBV-DNA 逆转录酶强效抑制HBV 的复制，促进ALT 恢复正常，维持病毒学应答，然而，在大多数患者中，很少实现HBsAg 的血清清除。可能由于富马酸替诺福韦酯是替诺福韦二吡呋酯化后的前药，其进入血液循环后经酯酶水解形成替诺福韦阴离子，导致其无法通过被动扩散进入肝细胞，仅有少量的替诺福韦通过效率低下的主动转运进入肝细胞，从而导致治疗效果较差[13，14]。艾米替诺福韦属于核苷酸类逆转录酶抑制剂，是替诺福韦磷酰胺酯化后的前药，在结构优化时在酰胺基团上加入一个甲基，增加了药物的脂溶性，使更多的药物能够通过被动扩散进入肝细胞，进而提高肝细胞内活性代谢产物二磷酸替诺福韦的浓度，从而提高治疗效果[5]。本研究结果显示，试验组临床疗效更好，与上述研究相符。

HBV 相关的肝纤维化是在慢性乙型肝炎进展中发生的肝脏组织持续性炎症浸润，引起细胞外基质蛋白（包括胶原蛋白）的过度积累，导致肝星状细胞纤维性改变[15]。最近的临床研究[16]表明，长期使用抗病毒药物治疗也可通过去除或抑制病原体来改善肝纤维化。一项动物实验[17]研究发现，替诺福韦可阻断Pannexin-1 介导的细胞ATP 释放，导致细胞外空间腺苷水平降低，从而减少A2AR 介导的肝脏纤维化。另一项研究[18]发现，替诺福韦可通过抑制PI3K/Akt/mTOR 信号通路组分的磷酸化诱导肝星状细胞凋亡，进而协调细胞凋亡和自噬之间的调节和串扰，从而诱导活化的造血干细胞的抗纤维化作用。综上，替诺福韦具有控制炎症、抑制过度的细胞外基质产生和调节细胞活力作用。然而，富马酸替诺福韦酯通过双酯化前药技术得到的药物在血液循环中的稳定性较差，未能解决替诺福韦进入肝细胞的问题，导致肝细胞内的药物浓度较低，从而影响了抗纤维化的作用[19]。相关研究[10]发现，艾米替诺福韦在血液循环中的稳定性较高，可被动扩散至肝细胞，同时在肝细胞内与酰胺基水解酶的亲和力更高，可迅速释放出游离的替诺福韦，使得肝细胞内的药物浓度较高，从而起到抗纤维化的作用。本研究结果显示，试验组患者ALT、AST、GGT、TBIL、Ⅳ-C、PC-Ⅲ、LN、HA 水平低于对照组，提示艾米替诺福韦可改善慢性乙型肝炎患者的肝功能，抑制肝纤维化，且试验组不良反应发生率更低，提示艾米替诺福韦对肝脏组织具有更高的靶向性，能有效减轻肾损害，具有较好的安全性，有利于患者短期预后。

综上所述，乙型肝炎e 抗原阳性慢性乙型肝炎患者采用艾米替诺福韦治疗效果确切，可改善肝功能，抑制肝纤维化，且药物安全性良好，有利于患者短期预后。