老年喉癌患者术后谵妄列线图预测模型的建立与验证

张燕萍 王锦兰 李萍 张娇玲 彭耀杭 徐婧 叶钦

喉癌是头颈部最常见的恶性肿瘤之一，每年标化发病率约为3.9/10 万，标化死亡率为1.9/10 万[1]。喉癌的好发年龄为40 岁以上，在70 岁达到峰值[2]。手术是其重要治疗方式，然而，喉部解剖复杂、创伤大、淋巴结清扫范围广，术后并发症多[3]。术后谵妄（Postoperative delirium，POD）是老年患者术后常见、急性、可逆性的神经心理疾病，表现为波动性认知功能障碍、记忆力受损、注意力不集中以及意识水平下降等。POD 会延迟患者术后康复、增加医疗费用、延长住院时间，甚至对远期的日常生活活动能力和生存率造成不利影响[4]。研究表明，非药物干预可有效降低POD 发生率和严重程度，但操作繁琐，导致临床上无法对所有手术患者采取预防措施[5]，而《中国老年患者术后谵妄防治专家共识》强烈建议对谵妄高危老年手术患者采取围手术期综合性非药物干预方案[6]。本研究探讨老年喉癌患者发生POD 的危险因素，建立列线图模型，为筛选高危患者提供依据。

1 材料与方法

1.1 研究对象收集2017 年6 月～2023 年1 月福建省肿瘤医院收治的426 例老年喉癌患者作为建模组。纳入标准：①术后病理明确诊断为喉癌者；②年龄≥60 岁者；③沟通正常，能配合完成调查者；④临床病理资料完整者。排除标准：①既往精神障碍病史者；②术前合并认知功能障碍或痴呆者；③术后因出血、吻合口瘘等原因行二次急诊手术者；④视力、听力等明显受损者。按照相同的纳入及排除标准，选取2020 年3 月～2022 年12 月福建医科大学附属协和医院收治的135 例老年喉癌患者作为验证组，对列线图模型进行外部验证。

1.2 谵妄判定方法采用意识模糊评估法（Confusion assessment method，CAM）评估谵妄情况，该量表包括4个病情特征：①意识状态出现急性改变或反复波动；②注意力不集中；③思维混乱；④意识水平下降。若同时符合①和②，再满足③或④中的任意1项，即可诊断为谵妄。CAM 量表具有简便、快捷、准确等优点，是临床应用最为广泛的谵妄评估工具。POD 主要在手术后的7d 内出现[7]，因此，本研究在术后连续7d，每日1 次常规评估患者是否发生POD。

1.3 统计学方法采用SPSS 22.0 软件进行数据分析，计数变量以频数、百分比表示，采用卡方检验；当计量变量符合正态分布时以表示，组间比较采用t检验；符合偏态分布时以中位数和四分位数[M（P25，P75）]表示，采用Mann-Whitney U 检验进行比较。采用最小绝对收缩与选择算子方法（Least absolute shrinkage and selection operator，LASSO）、多因素Logistic 回归分析筛选建模组POD 的独立危险因素，使用GraphPad Prism 软件绘制森林图。使用R 软件建立列线图模型，绘制受试者工作特征曲线（Receiver operator characteristic curve，ROC），并计算曲线下面积（Area under the curve，AUC）分析模型的区分度。绘制校准曲线判断模型的精准度。使用Hosmer-Lemeshow 检验判断模型的效能，当P>0.05 表示拟合优度良好。以P<0.05 表示差异有统计学意义。

2 结果

2.1 两组基线资料对比两组基线资料比较，差异无统计学意义（P>0.05），见表1。

表1 两组基线资料对比

2.2 建模组中POD 的独立危险因素分析建模组中，使用LASSO 回归、十折交叉验证法筛选POD 的潜在预测因子，随着λ 值增大，变量回归系数逐步缩小，直至归零。单因素分析结果结合LASSO 回归表明年龄、高血压、糖尿病、冠心病、ASA 分级、术前血清白蛋白是POD 的预测因素，见图1、2。为便于分析和临床应用，将差异有统计学意义的计量变量（年龄和术前血清白蛋白）转换为计数变量，使用ROC 曲线判断最佳截断值，其中年龄的截断值为67 岁，术前血清白蛋白为38.2g/L。见图3、4。将上述6 个变量纳入Logistic 回归分析，结果表明年龄、糖尿病、ASA 分级、术前血清白蛋白是POD 的独立危险因素（P<0.05），见图5。

图1 LASSO 回归分析系数分布图

图2 LASSO 回归、十折交叉验证图

图3 年龄预测POD 的ROC 曲线

图4 术前血清白蛋白预测POD 的ROC 曲线

图5 POD 多因素Logistic 回归分析森林图

2.3 POD 的列线图模型构建及验证基于建模组的4 个独立危险因素建立POD 的列线图模型，见图6。建模组和验证组的POD 发生率分别为16.2%（69/426）和18.5%（25/135），两组比较差异无统计学意义（χ2=0.396，P=0.529）。对模型进行内部和外部验证，建模组和验证组的AUC 分别为0.803（95%CI：0.746～0.959）和0.790（95%CI：0.701～0.879），见图7、8；Hosmer-Lemeshow 检验表明模型的拟合优度佳（χ2=6.397，P=0.499 和χ2=5.535，P=0.573），两组的校准曲线表明预测结果和实际结果的一致性良好，见图9、10。

图6 POD 的列线图模型

图7 建模组预测POD 的ROC 曲线

图8 验证组预测POD 的ROC 曲线

图9 建模组预测POD 的校准曲线

图10 验证组预测POD 的校准曲线

3 讨论

本研究中，建模组和验证组的POD 的发生率分别为16.2%和18.5%。但不同的研究中POD 的发生率差异大。一项前瞻性研究将249 例非心脏手术患者作为研究对象，其中29 例（11.6%）出现POD[8]。Wu 等[9]报道的228 例全麻下择期行非心血管手术患者的POD 发病率为25%。一项将8 项头颈部大手术的研究进行荟萃分析，结果表明POD的总发生率为14.7%（286/1 940）[10]。然而，美国的另一项研究显示POD 的发生率为3.7%[11]。POD 发生率异质性大的原因考虑为纳入的人群、评估量表以及医护人员重视程度的不同所致。

列线图是在多因素Logistic 回归分析的基础上由长短不一的线段组成，将复杂繁琐的回归方程转为可视化的图形，可直观、简洁、精确预测个体出现某一临床事件的发生概率。目前，已在胃癌、髋关节置换、妇科肿瘤中建立POD 列线图进行研究[12，13]，然而，各个研究的列线图效能差异很大，且不一定适用于喉癌。本研究中建立的列线图模型，建模组和验证组的AUC分别为0.803 和0.790；Hosmer-Lemeshow 检验表明模型的拟合优度佳，校准曲线表明预测结果和实际结果基本吻合，具有良好的区分度和校准度。

本研究中，年龄是POD 的独立危险因素。原因考虑为：①高龄患者由于身体代谢和清除能力下降，对麻醉药物和镇静剂的反应更敏感，干扰中枢神经系统递质的平衡，导致谵妄的发生；②术后康复期间，高龄患者无法早期下床活动，缺乏活动和刺激，导致认知功能下降和谵妄的出现；③高龄患者通常合并多种基础疾病，如心血管疾病、呼吸系统和慢性疾病等，增加POD 发生的风险[14]。

本研究中，糖尿病患者更容易出现POD，可能机制为：①糖尿病患者的代谢紊乱可能影响大脑功能。高血糖水平、胰岛素抵抗和炎症反应对大脑功能产生负面影响，从而增加POD 的发生情况。②糖尿病导致血管内皮细胞功能障碍、血管收缩、炎症反应和血小板聚集，从而引起毛细血管的损伤和堵塞、大血管动脉粥样硬化，导致脑血流减少、氧供应不足、认知功能下降。③降糖药可能与麻醉药物相互作用，增加谵妄的发生风险[15]。

ASA 分级是评估患者术前身体状态、衡量手术风险的重要指标。ASA 分级≥Ⅲ级说明患者的一般身体状况受损较严重，术后并发症和死亡率较高，因此，本研究与先前研究相同，将ASA 分为Ⅰ～Ⅱ级和Ⅲ～Ⅳ级[16]。本研究中，ASA 为Ⅲ、Ⅳ级是POD 的重要影响因素。手术和麻醉对机体是重大应激源，ASA 分级高表明患者术前一般身体状况较重，对手术的应激反应强，引起术后全身性炎症反应、电解质失衡和血流动力学改变更明显，从而使大脑代谢功能紊乱、机体功能恢复更慢[17]。

血清白蛋白是血液中最常见的蛋白质之一，在血浆渗透压、运输营养物质和药物、调节凝血功能、调控神经元或胶质细胞胞内信号和抗炎等方面发挥重要作用。术前血清白蛋白低与营养不良密切相关，营养不良会降低大脑功能和神经传导，从而增加谵妄发生的风险[18]。

总之，年龄、糖尿病、ASA 分级、术前血清白蛋白是老年喉癌患者发生POD 的独立危险因素，构建的列线图模型具有良好的预测效能，可有效预测POD 的发生概率，有利于筛查高危患者并采取积极的预防措施。