中医药治疗支气管扩张症研究进展与思考

邱磊 ，张少言 ，岑俊 ，吴显伟 ，杨小钰 ，陈林锦 ，吴定中 ，张惠勇 ，鹿振辉

1.上海中医药大学附属龙华医院，上海 200032； 2.上海建工医院，上海 200083

支气管扩张症是第三大慢性气道疾病[1]，具有病程长、反复发作、病变不可逆转等特点，反复加重或快速进展可严重损害患者肺功能和生活质量[2]。支气管扩张症属中医学“咳嗽”“咯血”“肺痿”“肺痈”“肺痨”等范畴，是中医特色优势病种之一。近年来，国内外在支气管扩张症的病因、发病机制、诊断评估、治疗等方面取得了诸多进展，研究热度逐渐上升。本文对支气管扩张症防治现状、中医理论认识、中医药分期及分表型治疗支气管扩张症的进展进行综述，并对存在的问题提出一些思考。

1 防治现状

在我国，支气管扩张症的疾病负担沉重，但其重视程度远不如慢性阻塞性肺疾病和哮喘。在年龄≥65岁的人群，亚洲人可能更易患支气管扩张症[3]。国外研究显示，我国40岁以上人群中支气管扩张症的总体患病率为1.2%，即每10万居民中有1 200人患病，且将随人口老龄化呈快速上升趋势[4]。美国支气管扩张症患者的住院费用中位数为7 827美元，而西班牙急诊室和病房住院的全球平均费用分别为432.1欧元和4 665.9欧元；支气管扩张的严重程度与总支出的增加相关，而大部分支出来自于使用支气管扩张剂、吸入类固醇和吸入抗生素的住院管理[5]。我国目前尚缺少支气管扩张症发病率、患病率和疾病负担的大规模权威调查。2020年开展的1项对540名呼吸医师的问卷调查显示：58.89%（318/540）的受访医师对支气管扩张症影像学表现的认知不全面，仅21.85%（118/540）受访医师比较了解支气管扩张症严重程度评估[6]。缺少全国范围的支气管扩张症发病/患病情况调查和呼吸医师认知水平差异已经成为推进支气管扩张症规范化诊治和管理的障碍，亟待引起重视。

支气管扩张症是临床表现具有高度异质性的疾病，其病因十分复杂，包括遗传因素、下呼吸道感染、免疫缺陷、气道阻塞或误吸、慢性肺病（哮喘、慢性阻塞性肺疾病、肺结核等）、系统性疾病等[1]，如何充分评估风险和获益、制定长期有效的治疗方案是改善肺功能和生存质量的关键。支气管扩张症临床治疗目前主要是急性加重期的对症治疗，主要使用抗菌药物、支气管舒张剂、祛痰药等[1]；国内西医指南推荐支气管扩张症稳定期患者使用气道廓清治疗、祛痰药、长期抗菌药物等治疗方法[1]，但支气管扩张症稳定期的管理常常不受重视。近年来国内外长期使用抗菌药物治疗支气管扩张症越来越受到重视，并积累了初步临床证据，但仍然存在一些问题[1，7]：①大环内酯类药物长期口服的临床研究数据主要集中在欧美人群中，且适用人群范围较窄（急性加重次数≥3次/年、免疫缺陷等）；②吸入抗菌药物因严重不良反应较多，目前仍存在较大争议；③长期静脉抗菌药物尚没有得到高质量证据支持，有效性和安全性有待进一步明确；④抗菌药物滥用和细菌耐药问题也限制了抗菌药物长期使用。

2 中医药治疗

2.1 中医理论

由于支气管扩张症临床表现复杂多变，可归属多种中医病证范畴。支气管扩张症病因包括两方面，外因指外感风、寒、暑、湿、燥、火之淫邪及特殊邪气（痨虫），内因包括先天禀赋不足、饮食不节、七情内伤、起居失调、久病体虚等，内外因相互作用。总体来看，支气管扩张症病机特点不外乎“痰、热、瘀、虚”，气血津液亏虚为本，痰、热、瘀交互为标，本虚标实、虚实夹杂；急性期以标实为主，稳定期以本虚为主。支气管扩张症病程早期，肺虚基础上感受外邪，肺卫失固，郁而化热，炼津成痰，以大量咳吐脓性痰为特征；病程中期，肺内积热或木火刑金、伤及肺络，致血溢脉外，可伴不同程度咯血；病程后期，累及心脉，痰瘀互结于肺，气血阴阳俱虚，累及心、脾、肾。在不同病因引起的支气管扩张症及其不同阶段中，正虚和邪实的先后关系、主次关系、因果关系、局部与整体的关系又有所差异，病机的共性和个性特征并存[8]。支气管扩张症中医证候分型目前缺少被广泛接受的标准。国内学者基于不同方法提出不同的支气管扩张症中医证型，主要包括痰热壅肺证、肝火犯肺证、邪热犯肺证、燥热犯肺证、肺胃热盛证、痰湿阻肺证、痰瘀阻肺证、肺阴虚证、肺脾气虚证、气阴两虚证、气不摄血证、气虚血瘀证、阴虚火旺证等[9]。《支气管扩张症中医证候诊断标准（2019版）》，提出支气管扩张症的5个常见中医证型，包括痰热壅肺证、痰湿阻肺证、肺气阴两虚证、肺脾气虚证和络伤咯血证[10]，为支气管扩张症的中医临床辨治和研究工作提供了有一定价值的参考依据。

2.2 分期辨治

2.2.1 急性加重期

基于2019年英国胸科协会（BTS）支气管扩张症指南[2]，支气管扩张症急性加重定义为：咳嗽、痰量变化、脓性痰、呼吸困难或者运动耐受度、乏力或不适、咯血，这6项症状中的3项及以上出现恶化，时间超过48 h，且临床医生认为需要处理的情况。李志成等[11]开展清金化痰汤联合西医常规疗法治疗40例支气管扩张症急性加重期的临床观察，结果显示：清金化痰汤联合西药将总有效率提高12.5%（90.0% vs 77.5%，P<0.05），显著改善肺功能指标（第1秒用力呼气容积、用力肺活量及呼气流量峰值）、抑制气道炎症反应（痰液肿瘤坏死因子-α、白细胞介素-4及白细胞介素-6）和蛋白分解（血清中性粒细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶G水平）。胡静菊等[12]开展中西医联合治疗50例支气管扩张症急性发作期的临床观察，结果显示，与单用左氧氟沙星相比，疏风解毒胶囊联合左氧氟沙星可显著缩短症状和体征的恢复时间、降低血白细胞和C反应蛋白水平，提示中药与抗菌药物联用可增效、促进细菌感染控制。已经报道的支气管扩张症急性加重期中医药治疗方案包括经典方（清金化痰汤[11]、黄芩泻白散[13]等）、中成药（痰热清注射液[14]、疏风解毒胶囊[12]等）及自拟方。中医辨治支气管扩张症急性加重期可改善症状、缩短恢复时间、抑制炎症反应，且与抗菌药物联用可增效促进感染控制。

2.2.2 稳定期

支气管扩张症稳定期治疗目标是控制症状、减少急性加重、改善肺功能和生存质量[1]。柴雅琴等[15]开展中药联合黏液活性药物治疗50例支气管扩张症稳定期患者的临床观察，结果显示：清肺解毒汤联合盐酸氨溴索片可显著改善肺功能指标、改善氧合功能[动脉血氧分压（PaO2）、动脉血氧饱和度及PaO2/吸入气氧浓度]、减少24 h痰量、降低6个月内的急性加重次数和BODE评分。余秋影等[16]、周继朴等[17]探索性开展小样本临床观察，显示中药联合大环内酯类药物长疗程治疗支气管扩张症稳定期有助于改善肺功能、生活质量和减少急性加重频率。王洁等[18]开展了个体化方治疗支气管扩张症稳定期的单病例随机对照研究，与自身对照组（支气管扩张症稳定方）相比，试验组（个体化方）可有效改善症状、减少24 h痰量及降低CAT量表评分。上述研究表明，在支气管扩张症稳定期中，中医辨证论治与黏液活性药或口服大环内酯类抗生素联合应用，可显著改善症状、延缓肺功能下降、减少痰量、减少急性加重和改善生活质量。而中药及复方具有多成分、多靶点、多效应的作用特点，契合支气管扩张症群体中感染、炎症、气道黏液过多、支气管结构破坏及扩张等多种病理改变共存的特殊病机。

2.3 分表型辨治

病因、基础疾病、合并症、年龄、临床表型等各种因素导致不同的支气管扩张症临床表型，其病程发展、预后结局及临床诊治策略也存在显著差异。通过区分常见支气管扩张症表型，并结合相关中医药研究进展，可更好地把握中医药干预对支气管扩张症的疗效特点。

2.3.1 继发铜绿假单胞菌感染

病原微生物定植感染是支气管扩张症的病因之一，也是常见合并症之一，两者往往互为因果[4]。此处探讨支气管扩张症继发微生物定植感染。支气管扩张症具有气道上皮纤毛功能障碍、气管免疫屏障受损、气管结构破坏/气道重塑、气道异常持久扩张等病理特点，容易继发微生物感染定植，其中以铜绿假单胞菌（PA）最受关注。支气管扩张症继发PA感染往往很难清除，1项Meta分析研究提示，尽管吸入抗菌药物可有效降低痰中细菌负荷，减少急性加重风险，但仍无法解决PA定植问题且有可能引起耐药性增加[19]。中药治疗支气管扩张症继发PA感染具有一定潜在优势。杨丽莉等[20]发现参芪扶正注射液可改善支气管扩张症伴PA感染患者炎症状况，可能与其影响HMGB1通路、Th17/Treg免疫平衡有关。袁沙沙等[21]报道，补脾清肺汤治疗31例PA定植支气管扩张症（肺脾气虚证、痰热蕴肺证）患者，较对照组可减少急性加重次数、改善症状及生活质量。中药成分复杂，有效抗菌成分含量低，单用中药无法直接抑制多重耐药性PA，而中药与抗菌药物联用可发挥协同增效减毒的作用，其机制可能包括消除耐药质粒、抑制耐药相关基因表达、降低耐药相关酶活性和抑制生物膜合成，恢复PA对抗菌药物的敏感性，此外中药可能通过调控宿主免疫清除细菌[22]。

2.3.2 合并其他肺部疾病

我国6 977例支气管扩张症病因调查结果显示，结核后支气管扩张症患者占支气管扩张症病例总数31.17%，其发病高峰年龄为30～39岁和60～69岁[23]。来自韩国结核后支气管扩张症临床特征横断面研究显示，与其他类型支气管扩张症相比，结核后支气管扩张症BMI指数更低，胸部CT累及肺上叶比例更多、病灶范围更大，肺功能更差[24]。结核后支气管扩张症中医辨证多见肺阴虚证、阴虚火旺证和气阴两虚证，临床常参照痨病的辨治体系进行遣方用药，但需要考虑与抗结核化疗方案协同，病灶范围、痰菌结果、肺功能、生活质量等因素[25]。对于结核后支气管扩张症，中医辨治与抗结核药物联用可促进痰菌转阴、促进空洞闭合和病灶吸收、改善症状和生活质量；对于部分无适宜西药可用的结核（广泛耐药结核病）合并支气管扩张症，单纯中药治疗是一种可供考虑的治疗选择。

以往认为流感嗜血杆菌、PA、肺炎链球菌、金黄色葡萄球菌是支气管扩张症主要定植菌，近年来研究发现，支气管扩张症合并非结核分枝杆菌感染（NTM）占支气管扩张症患者的比例逐渐升高；支气管扩张症合并NTM患者病情复杂，病程长，肺部病损范围较严重，且由于NTM对很多抗结核药物不敏感，抗菌疗效常不理想[26]。支气管扩张症合并NTM人群常伴有明显T淋巴细胞亚群及营养紊乱，若肺部病灶累及多个肺叶时，细胞免疫功能及营养状态将进一步下降[27]。初步研究显示，西医治疗方案基础上加载中药治疗支气管扩张症合并NTM可能有助于改善细胞免疫功能和促进肺部病灶吸收[28-29]。但关于支气管扩张症合并NTM中医证候分型及规范化中医辨治方案目前尚不明确，有待进一步研究。

变态反应性支气管肺曲霉病（ABPA）可分为血清型和支气管扩张症型，血清型是ABPA早期，而支气管扩张症型已发生永久性肺损害，可伴有不同程度咯血，可能提示疾病的复发和不良预后，其肺部CT以支气管扩张、痰液栓塞、气管壁增厚等为特征。ABPA继发支气管扩张症属于少见病，目前仅有零星的中医病例报道，尚缺少系统性研究。

2.3.3 伴咯血

咯血是支气管扩张症最常见的并发症，危及生命的大咯血甚至需要采用支气管动脉栓塞术、气管插管等急救处理[1]。目前认为，痰热、瘀血、阴虚火旺是支气管扩张症伴咯血的核心病机，其证型主要包括肺胃实热证、肺虚内热证、肝火犯肺证、痰热壅肺证、气虚血瘀证等；治法以清热化痰、凉血止血、化瘀止血为主，兼顾扶正补虚，促进肺络修复[30]。中药与止血药物（酚妥拉明、垂体后叶素、酚磺乙胺等）联用，可提高治疗有效率、减少咯血量、缩短止血时间和住院时间，尤其是对于长期反复咯血的支气管扩张症患者群体。云南白药胶囊等中成药的止血作用也得到了行业指南的认可[1]。药理研究提示，中药止血的作用机制可能包括抑制纤溶酶活性、收缩小血管、降低毛细血管通透性、促进血小板黏附和聚集等，具有止血作用的活性成分主要包括生物碱类、黄酮类、醌类、香豆素类、有机酸类、氨基酸、酚类、萜类和甾体、鞣质、脂类等[31]。此外，中药可能通过促进小血管损伤修复发挥止血作用，其有效成分包括葛根素、淫羊藿苷、槲皮素、灯盏花素、丹参素、丹参酮、人参皂苷、川芎嗪等[32]。

2.3.4 特殊类型

一些少见的、特殊的支气管扩张症表型需要引起临床重视，尚缺乏相应的中医药研究。支气管扩张症与类风湿关节炎（RA）有明确相关性，支气管扩张症患者中RA的患病率为3%～5.2%[33]；支气管扩张症合并RA患者感染风险增加，5年病死率是一般人群的8倍，是单纯支气管扩张症患者的3.4倍[34]。目前还没有中医药治疗支气管扩张症合并RA的报道。这一类自身免疫性疾病累及肺部继发支气管扩张症的治疗往往需要风湿免疫科、呼吸科、中医内科的合作，开展多学科诊治。慢性鼻窦炎（CRS）是支气管扩张症的肺外并发症。美国的研究发现，45%的支气管扩张症患有CRS，其中女性居多，且CRS的存在与哮喘、变应性鼻炎及抗体缺乏等相关[35]。支气管扩张症合并CRS患者的急性加重风险更高、严重程度更高、生活质量更低，甚至继发PA定植感染的风险更高，可能与合并CRS的支气管扩张症患者气道炎症更严重有关[36]。对于有多种合并症、并发症的支气管扩张症患者，中医通过辨证论治和整体调理使其病情得到更好控制，与西医方案联合，发挥互补增效的作用。

2.3.5 特发性

我国超过70%的支气管扩张症患者尚未明确病因[4]。这种病因不明的支气管扩张症被称为特发性支气管扩张症。目前尚未见研究描述特发性支气管扩张症与其他类型支气管扩张症在临床表现方面的差异。在特发性支气管扩张症中，慢性感染和气道炎症互作是进行性肺损伤的主要原因，而感染的动态过程及其与随后炎症反应的关系尚不清楚；一般来说，气道炎症被认为是气道感染的后果，而不是气道感染的前奏。研究表明，在支气管扩张中，由细菌刺激引起的气道炎症反应与细菌负荷有关，但即使在感染控制后仍持续存在[37]。因此，特发性支气管扩张症发病机制可能是独立于感染的气道炎症反应，即独立于触发原因的、炎症细胞的不受控制的募集和激活，主要涉及中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、淋巴细胞和上皮细胞[38]。氧化应激被认为在特发性支气管扩张症发病过程中发挥重要作用。通常，氧化物的毒性和保护性的抗氧化防御系统是平衡的，当炎症细胞产生的过量自由基超过宿主的抗氧化防御能力，会对气道上皮细胞和其他气道结构造成严重损害，并加剧气道炎症反应[38]。对于这类病因不明的支气管扩张症，中医可通过归纳总结其证候分型特点，确立中医辨证论治方案，发挥综合干预效果。

3 结语及展望

从广义看，支气管扩张是常见的影像学变化，多被视为慢性肺病的继发病变或并发症；从狭义看，支气管扩张症群体存在反复感染、气道重塑、支气管扩张等共性病理特征，具有有别于其他慢性肺病的临床特征，必须作为一种独立疾病予以重视并加强全程管理；从发病率和患病率看，支气管扩张症是第三大慢性气道疾病，应当得到像慢性阻塞性肺疾病和哮喘一样的重视，并在卫生行业和公共卫生政策方面予以倾斜支持[5]。优化构建支气管扩张症的中医辨证论治体系是降低支气管扩张症疾病负担和危害的重要前瞻性举措。

目前中医药治疗支气管扩张症中存在一些争议问题亟待解答。第一，支气管扩张症的证候分型目前存在分歧，文献调研、临床观察、专家咨询等传统方法可能无法满足临床需求。以中医八纲辨证、气血阴阳、脏腑辨治思维为指导，综合考虑病因、分期、临床表型、临床客观指标（胸部CT、实验室指标等）等不同因素，提出不同证型分类方案，并通过大样本前瞻性队列研究予以证实，可能是推动支气管扩张症证型分类研究的关键方法之一。第二，尚未形成针对不同表型的中医精准辨治方案。目前中医药治疗支气管扩张症多集中在分期辨治，不重视分表型辨治，实际上忽视了不同支气管扩张症表型间的差异及其对诊疗策略的影响，难以取得理想疗效。在支气管扩张症分期及临床表型框架下建立中医辨证论治体系更有利于聚焦和解决支气管扩张症患者的临床问题，也可丰富和完善中药疗效评价的指标体系。如在支气管扩张症继发PA群体中，中医辨治需重点关注PA清除、降低急性加重风险和改善生活质量；在结核后支气管扩张症中，中医辨治需要关注与抗痨化疗方案协同增效减毒、促进痰菌转阴和肺部病灶吸收；在支气管扩张症伴咯血中，中医辨治要减少咯血量、降低咯血频率和促进血管损伤修复，以解决咯血问题。第三，中医药治疗支气管扩张症缺少高质量临床证据。必须通过规范随机对照研究方法，科学筛选一批治疗支气管扩张症的有效复方，产出高质量循证证据，不断优化形成精准辨治方案。在临床少见的支气管扩张症表型中，要发挥中医辨治个体化特色优势，创新利用单病例随机对照方法[18]予以评价，提高中医药解决疑难肺病的能力。第四，辨证论治与靶向治疗相结合。中医辨证论治优势的支撑是“证候”，属于临床表现的宏观维度，缺少客观尺度以精准调整方案，而临床实践中存在大量实验室生化指标、肺功能参数、影像学表型等，如果能够建立客观指标与支气管扩张症中医辨治的相关性，对指导提高疗效将大有裨益。

此外，如何构建支气管扩张症中西医联合诊治方案，更好发挥中西医协同增效作用值得思考。以支气管扩张症合并微生物定植感染为例，目前西医治疗以长疗程抗菌药物为核心，治疗目标是促进痰菌培养结果转阴、减少急性加重[1]。这一策略主要靶向“微生物”，虽然取得干预微生物方面的成效，但易忽视患者本身情况，针对症状反复发作、生活质量下降、肺部病理损害、抗菌药物耐药、药物不良反应等问题，治疗方案仍有较大改进空间。如支气管扩张症合并慢性肺病（哮喘、慢性阻塞性肺疾病），早期支气管扩张症病灶常被忽视，直至咳吐浓痰、咯血等典型支气管扩张症症状出现，才进行对症治疗，可能延误早期阻断支气管扩张症病程进展的时机，且缺少有效药物。而中医未病先防、既病防变，支气管扩张症早期，可通过“治未病”方药调理整体机能，阻止病灶扩大、延缓肺功能下降[39]。中医辨证论治注重恢复患者自身及与外界的平衡，更有助于促进肺部病灶吸收，改善症状，提高生活质量；中药复方成分复杂，可多中心、多靶点发挥抑菌效果，并调控微生物与机体免疫互作环节，促进痰菌转阴。因此，在支气管扩张症不同病程阶段、不同临床表型中，中西医结合、中西药并用，可优势互补、协同增效减毒。中医药全程参与支气管扩张症病情管理，有助于完善构建慢性肺病（支气管扩张症、哮喘、慢性阻塞性肺疾病等）中西医联合治疗方案。